有人把阿爾茨海默病（AD）比作一個(gè)“盜賊”，他一點(diǎn)點(diǎn)偷走了你的愛人、父母、長輩的記憶、人格和靈魂，留下來的是一具陌生而空洞的軀殼。從患者家人的角度上講，AD無疑是一種非?！皻埲獭钡募膊。彩钱?dāng)今社會(huì)無法逃避的健康挑戰(zhàn)。據(jù)估計(jì)，全球有接近5000萬AD患者，而這個(gè)數(shù)字隨著人口的老齡化還在加速上升。在眾多AD療法在后期臨床試驗(yàn)中紛紛受挫的今天，除了等待創(chuàng)新療法的開發(fā)，我們還能夠做些什么，改變些什么？
上周，阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國際會(huì)議（AAIC 2019）在美國洛杉磯召開。這是世界上專注于癡呆癥科學(xué)研究的最大型和最具影響力的國際會(huì)議之一。今日，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將與讀者一起回顧AAIC 2019上的最新研究結(jié)果，而這些最新結(jié)果也給我們了一些啟示。
降低AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，從每一個(gè)健康習(xí)慣做起
AAIC 2019上發(fā)布的研究的一個(gè)亮點(diǎn)是健康的生活習(xí)慣可能抵消癡呆癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。多項(xiàng)研究表明，健康的生活習(xí)慣不但可能將癡呆癥的遺傳風(fēng)險(xiǎn)降低32%，而且多種不同健康生活習(xí)慣的效果可以疊加。藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)在上周已經(jīng)對這些研究進(jìn)行了報(bào)道，“醫(yī)學(xué)新視點(diǎn)”微信號也報(bào)道了哈佛大學(xué)（Harvard University）醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)關(guān)于走路預(yù)防AD的最新研究。
我們都知道良好的生活習(xí)慣可能幫助減少多種疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，包括心血管疾病、2型糖尿病等等。健康的生活習(xí)慣能夠改善大腦健康并不是一個(gè)全新的理念，而近年來的科學(xué)研究則為這一理念提供了數(shù)字化的證據(jù)。不僅如此，科學(xué)家們還在進(jìn)行更為深度的試驗(yàn)，試圖確定哪些身體鍛煉類型和鍛煉水平能夠達(dá)到預(yù)防AD的效果。
圖片來源：Pixabay
美國維克森林大學(xué)（Wake Forest University）的研究人員正在開展一項(xiàng)名為EXERT的臨床試驗(yàn)，他們計(jì)劃招募300名具有輕度記憶缺陷的老年人，將他們分為兩組。一組進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)，例如在跑步機(jī)上跑步，另一組進(jìn)行拉伸和柔韌性鍛煉。在為期18個(gè)月的試驗(yàn)中，研究人員不但將檢測志愿者的記憶和認(rèn)知能力，還將測量他們大腦的血流狀態(tài)，大腦萎縮程度，以及與AD相關(guān)的有毒蛋白水平。
“這些數(shù)據(jù)不但會(huì)幫助我們確定鍛煉能否帶來更好的臨床結(jié)果，而且了解背后的科學(xué)機(jī)制。”這項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人之一，加州大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）的神經(jīng)科學(xué)教授Howard Feldman博士說。
創(chuàng)新療法探索淀粉樣蛋白以外的治療策略
基于淀粉樣蛋白假說（β-amyloid hypothesis）的在研療法在臨床試驗(yàn)中的連續(xù)失敗已經(jīng)讓藥物研發(fā)人員轉(zhuǎn)向探索其它治療AD的策略。近日阿爾茨海默病藥物發(fā)現(xiàn)基金會(huì)發(fā)布的報(bào)告也表明，處于臨床開發(fā)階段的102種在研療法中，74%靶向淀粉樣蛋白和tau蛋白以外的創(chuàng)新靶點(diǎn)。
圖片來源：參考資料[1]
在AACI 2019上，研究人員也公布了其中一些創(chuàng)新療法的最新進(jìn)展：
鼻內(nèi)給藥胰島素可能延緩AD患者輕度認(rèn)知障礙的進(jìn)展
胰島素最為人熟知的功能可能是調(diào)節(jié)血糖水平，然而， 它在改善大腦功能方面也有重要的作用，包括提高大腦血流量、增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞之間的交流，以及保護(hù)大腦不受淀粉樣蛋白和異常tau蛋白的侵害。
在AD患者中，大腦的胰島素水平較低，或者胰島素?zé)o法得到充分的利用，因此提高大腦中的胰島素水平可能幫助改善大腦功能，但是注射到體內(nèi)的胰島素不會(huì)直接進(jìn)入大腦，并且可能導(dǎo)致血糖降低的副作用。
維克森林大學(xué)研究人員開發(fā)了一種鼻噴霧劑，讓通過鼻內(nèi)給藥的胰島素能夠穿過血腦屏障，直接影響大腦中的神經(jīng)元功能。
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在一項(xiàng)包含289名患者的臨床試驗(yàn)中，使用一種鼻噴霧劑設(shè)備的49名患者在接受治療18個(gè)月之后，認(rèn)知能力評分比對照組高6分（p=0.018）?！斑@是具有臨床意義的改變，”這項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人Suzanne Craft博士說：“我們估計(jì)這相當(dāng)于將疾病進(jìn)展速度延緩了1-2年。”
研究人員目前正在籌劃3期臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證這一結(jié)果。
病原體導(dǎo)致AD的假說接受隨機(jī)臨床試驗(yàn)的檢驗(yàn)
近年來，多項(xiàng)研究顯示，細(xì)菌、病毒或其它微生物的感染可能與AD發(fā)病相關(guān)。去年在Neuron雜志上發(fā)表的一篇研究用大數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)病毒感染可能觸發(fā)大腦的炎癥反應(yīng)，從而引發(fā)AD。今年在Science Advances上發(fā)表的研究則表明，導(dǎo)致牙周炎的牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonas gingivalis）可能是導(dǎo)致AD的原因。然而，過去的試驗(yàn)大多找到的是病原體感染與AD發(fā)病之間的相關(guān)性，而不是因果性。與淀粉樣蛋白假說一樣，病原體導(dǎo)致AD的假說最終還是需要通過隨機(jī)臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證，靶向病原體的療法能否真正改變患者的臨床癥狀。
Cortexyme公司就在致力于做到這一點(diǎn)。在AAIC 2019上，該公司介紹了名為GAIN的2/3期臨床試驗(yàn)，檢驗(yàn)該公司開發(fā)的COR388延緩AD疾病進(jìn)展的療效。COR388靶向牙齦卟啉單胞菌分泌的有毒蛋白牙齦菌蛋白酶（ginginpain）。在大會(huì)上公布的1b期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，接受COR388治療的患者在接受治療28天后，炎癥指標(biāo)下降了30%（p<0.01）。
已經(jīng)在今年4月啟動(dòng)的2/3期臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)招募570名輕度和中度AD患者。該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為認(rèn)知能力指標(biāo)的變化，預(yù)計(jì)在2021年底獲得頂線結(jié)果。
為AD護(hù)理人員減負(fù)
AD與其它疾病不同的一個(gè)重要特征是對患者的護(hù)理很多時(shí)候落在了家庭成員、朋友和志愿護(hù)理人員（caregivers）身上。美國阿爾茨海默病協(xié)會(huì)發(fā)布報(bào)告中的數(shù)據(jù)讓我們看到他們肩上的負(fù)擔(dān)是多么的沉重：
家人、朋友和志愿護(hù)理人肩負(fù)起對AD患者83%的護(hù)理。
他們中間34%超過65歲，三分之二是女性，三分之一是患者的女兒。
四分之一的癡呆癥護(hù)理人員不但需要護(hù)理他們衰老的父母，同時(shí)需要照顧小于18歲的孩子。
護(hù)理癡呆癥患者一生的花費(fèi)70%由患者的家庭承擔(dān)。
與護(hù)理其它沒有癡呆癥的人群相比，癡呆癥患者的護(hù)理人員出現(xiàn)感情、經(jīng)濟(jì)和身體危機(jī)的風(fēng)險(xiǎn)提高了100%！
▲護(hù)理AD和其它癡呆癥患者為護(hù)理人員帶來的職業(yè)影響（圖片來源：參考資料[2]）
這些嚴(yán)酷的數(shù)據(jù)告訴我們，不僅AD患者需要關(guān)護(hù)，他們的家人也需要關(guān)愛。阿爾茨海默病協(xié)會(huì)為了幫助這些人設(shè)置了24小時(shí)不間斷熱線，每天都有一位獲得碩士學(xué)位的專職臨床醫(yī)師為他們給予情感支持，提供信息和建議，以及幫助聯(lián)系本地更多與AD相關(guān)的資源。
在AACI 2019上，賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員公布了這一熱線的效果。研究人員發(fā)現(xiàn)，這一熱線能夠?qū)⒆o(hù)理人員的情感困擾改善27%，同時(shí)將他們管理壓力的能力提高29%。而且，70%打通熱線的人在一周內(nèi)實(shí)施了醫(yī)師給出的建議，65%的人能夠獲得更多支持癡呆癥護(hù)理的服務(wù)。
“護(hù)理癡呆癥患者的家人往往會(huì)感受到社會(huì)孤立，并且獲得的情感支持有限，”這項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人，賓夕法尼亞大學(xué)的Nancy Hodgson博士說：“這一試點(diǎn)研究的初步結(jié)果表明，像阿爾茨海默病協(xié)會(huì)熱線這樣的資源能夠幫助護(hù)理人員降低情感壓力和焦慮，并且提高他們采取行動(dòng)的能力?！?/span>
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對抗AD，我們能做的不只是等待療法的出現(xiàn)
談及AD，很多時(shí)候，我們的焦點(diǎn)放在療法的研發(fā)方面，哪些療法又失敗了，我們又找到了哪些AD發(fā)病的新起因… 誠然，戰(zhàn)勝AD，讓老人們能夠健康享受晚年的樂趣，離不開有效療法的開發(fā)。而現(xiàn)實(shí)是，AD是一種非常復(fù)雜的疾病，雖然科研人員的努力讓我們對疾病的了解日益深入，在研療法也變得日漸多元化，但是因?yàn)锳D疾病發(fā)展的緩慢速度和缺乏評估疾病進(jìn)展的有效生物標(biāo)志物，臨床試驗(yàn)可能需要5-10年的時(shí)間才能獲得結(jié)果。這意味著新一代療法的出現(xiàn)可能需要更長時(shí)間的等待。
“什么時(shí)候我們能夠用到治療AD的有效療法？”可能是科研人員感到最難回答的問題之一，因?yàn)?，誠實(shí)的回答往往意味著打碎提問者的希望。
然而，我們能夠做的不只是等待有效療法的出現(xiàn)，改變生活方式，采納健康習(xí)慣的鑰匙就掌握在我們的手中。努力降低AD發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，是每個(gè)人都力所能及的事情！
同時(shí)，我們也不應(yīng)該忽略那些AD患者的家人，是他們?nèi)淌苤谠镜摹包S金歲月”看到陪著走過一生的“老伴”一天天變?yōu)槁啡说耐纯啵撬麄兗缟稀吧嫌欣?，下有小”的重?fù)?dān)因此更為艱難。對他們的關(guān)愛不需要高深的醫(yī)學(xué)知識，需要的是我們的一點(diǎn)時(shí)間和努力！
參考資料：
[1] 2018 Alzheimer’s Clinical Trials Report. Retrieved July 10, 2019, from https://www.alzdiscovery.org/assets/content/static/clinical-trials-report-2018.pdf
[2] 2019 Alzheimer's Disease Facts and Figures Report. Retrieved July 21, 2019, from https://www.alz.org/media/Documents/alzheimers-facts-and-figures-2019-r.pdf
[3] Clinical Trial Results at AAIC 2019 Focus on New Ideas and New Targets. Retrieved July 21, 2019, from https://www.alz.org/aaic/releases_2019/wedCLINICAL-jul17.asp
[4] The Role of Infectious Agents in Alzheimer's Disease. Retrieved July 21, 2019, from https://www.alz.org/aaic/releases_2019/tuesINFECTIOUS-jul16.asp
[5] Experimental Alzheimer’s drug targets gum disease bacteria. Retrieved July 21, 2019, from https://www.newscientist.com/article/2210245-experimental-alzheimers-drug-targets-gum-disease-bacteria/
[6] Women who work for a salary see slower memory decline in old age, reducing their risk of dementia, a new study suggests. Retrieved July 21, 2019, from https://www.washingtonpost.com/local/social-issues/women-who-work-for-a-salary-see-slower-memory-decline-in-old-age-reducing-their-risk-of-dementia-a-new-study-suggests/2019/07/15/c1819880-a72a-11e9-9214-246e594de5d5_story.html?utm_term=.e9362b381aec
[7] It May Be Possible to Counter Some of the Genetic Risk of Alzheimer’s With These Lifestyle Changes. Retrieved July 21, 2019, from https://time.com/5625778/alzheimers-genetic-risk-prevention/
[8] Cortexyme’s Approach to Addressing a Key Underlying Cause of Alzheimer’s Detailed at Alzheimer’s Association International Conference 2019. Retrieved July 21, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190717005513/en/Cortexyme%E2%80%99s-Approach-Addressing-Key-Underlying-Alzheimer%E2%80%99s-Detailed
[9] 'Striking' Benefit of Intranasal Insulin in Slowing Dementia. Retrieved July 21, 2019, from https://www.medscape.com/viewarticle/915828
[10] Is Aerobic Exercise The Right Prescription For Staving Off Alzheimer's? Retrieved July 21, 2019, from https://www.npr.org/sections/health-shots/2019/07/18/743189541/is-aerobic-exercise-the-right-prescription-for-staving-off-alzheimers
[11] Technology's Evolving and Expanding Role in Dementia Care, Prevention and Alleviating Burden. Retrieved July 21, 2019, from https://www.alz.org/aaic/releases_2019/sunTECHNOLOGY-jul14.asp
[12] Facts and Figures. Retrieved July 21, 2019, from https://www.alz.org/alzheimers-dementia/facts-figures
