近日，默沙東和衛(wèi)材聯(lián)合宣布，美國FDA已經授予帕博利珠單抗（Keytruda）與侖伐替尼（Lenvima）組合療法突破性療法認定，用于一線治療不能局部治療的晚期不可切除的肝細胞癌（HCC）患者。值得注意的是，此前這兩款藥物均已在美國獲批肝癌適應癥，其中侖伐替尼還被作為一線療法。此次該免疫療法組合獲得突破性療法認定，意味著肝癌患者有望迎來更加有效的創(chuàng)新療法。
肝癌是世界上導致癌癥死亡的第二大癌癥類型，全世界每年有80萬名新患者，超過70萬患者因此而去世。中國也是肝癌的大國之一，每年約有46.6萬新發(fā)病例和約42.2萬死亡病例。過去，肝臟切除或肝移植這類潛在治愈性手段只能用于早期HCC患者，而無法切除的HCC患者因為缺乏有效的治療手段，中位生存期不超過一年。隨著靶向治療和免疫療法的興起，這種情況開始得到改善，這離不開下面7款陸續(xù)獲批上市的重磅藥品。
索拉非尼（商品名：多吉美）
索拉非尼是全球首個被批準用于晚期肝癌系統(tǒng)治療的藥物，也是首個被證實可顯著延長晚期肝癌患者總生存期的藥物。它是由拜耳公司開發(fā)的一種口服活性多激酶抑制劑，可阻止細胞增殖和細胞生長，是治療晚期肝癌的靶向藥物。在很長一段時間，索拉非尼占據著晚期肝癌一線治療的重要地位。研究顯示，索拉非尼單藥不僅延長了晚期肝癌患者疾病進展時間，還延長了患者的總生存期。而且索拉非尼在患者中通常耐受良好，很少有患者因嚴重副作用終止治療。因此，索拉非尼代表了晚期肝細胞癌治療的重要進展，并且是該病癥的新標準治療方法。
2005年底，索拉非尼在美國獲批上市，用于治療晚期肝癌。隨后一年，該藥也在中國獲批，為中國晚期RCC患者帶來了一種新的治療方案。據統(tǒng)計，上市10余年，中國應用索拉非尼的晚期肝癌患者已近20萬，近10萬晚期肝癌患者能夠獲得一年以上生存獲益。從總體生存率收益上看，索拉非尼要優(yōu)于安慰劑，但它的客觀緩解率（ORR）較低，只有2%。
侖伐替尼（商品名：樂衛(wèi)瑪）
侖伐替尼是衛(wèi)材內部發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的一種能夠抑制多種受體酪氨酸激酶（RTK）功能的口服抑制劑。它能夠抑制VEGF受體的激酶活性和其它與病理血管增生和腫瘤生長相關的受體酪氨酸激酶，包括FGFR1、2、3、4，PDGFRα和RET。2018年，CSCO原發(fā)性肝癌診療指南將侖伐替尼列為中晚期肝癌一線用藥1A類推薦。同年9月，該藥在中國獲批上市，用于治療此前未接受過系統(tǒng)治療的不可切除的肝細胞癌，成為繼索拉非尼之后，第二個治療晚期肝癌取得成功的靶向藥物。
在一項名為REFLECT的開放標簽、多中心、隨機、非劣效性臨床3期試驗中，954名無法切除或轉移性HCC患者接受了侖伐替尼或索拉非尼的治療。結果顯示，侖伐替尼與索拉非尼相比在總生存期指標上達到了非劣效性標準。侖伐替尼組的平均總生存期為13.6個月，對照組為12.3個月。而且，侖伐替尼組的平均無進展生存期為7.3個月，顯著高于對照組的3.6個月（p<0.001）。侖伐替尼組的總緩解率也高于對照組（41%比12％，使用mRECIST檢測標準；19％比7％，使用RECIST 1.1檢測標準）。
瑞戈非尼（商品名：拜萬戈）
瑞戈非尼是由拜耳公司開發(fā)的一款激酶抑制劑，能抑制促進腫瘤生長的多種酶，其中包括了那些參與血管內皮生長因子通路的酶。2017年12月，中國國家藥監(jiān)局（NMPA）批準瑞戈非尼在中國上市，用于既往接受過索拉非尼治療的肝細胞癌患者。這也是中國首個獲批用于HCC二線治療的新藥。目前，瑞戈非尼在80多個國家獲得了批準，用于晚期肝細胞癌的二線治療，其中包括美國、日本、歐盟各國和中國。
一項評估瑞戈非尼用于索拉非尼治療后出現(xiàn)進展的肝癌患者的療效和安全性的臨床試驗RESORCE結果顯示，瑞戈非尼顯著改善應用患者的總生存期（中位OS 10.6個月vs.7.8個月，P＜0.0001），與安慰劑對照組相比，瑞戈非尼組患者死亡風險顯著降低37%。無進展生存期（PFS）方面瑞戈非尼組同樣具有顯著優(yōu)勢（中位PFS 3.1個月vs.1.5個月，P＜0.0001），以上治療獲益在所有預先界定的亞組中均得以維持。
納武利尤單抗（商品名：歐狄沃）
納武利尤單抗是由百時美施貴寶公司研制開發(fā)的抗PD-1受體的全人源單克隆抗體，可通過封閉T淋巴細胞的PD-1，阻斷其與腫瘤細胞表面PD-L1結合，解除腫瘤細胞對免疫細胞的免疫抑制，使免疫細胞重新發(fā)揮抗腫瘤細胞免疫作用而殺傷腫瘤細胞。2017年9月，美國FDA批準納武利尤單抗靜脈注射劑用于接受過索拉非尼治療后的肝細胞癌患者。由于納武利尤單抗出色的腫瘤緩解率和緩解持續(xù)時間，獲得了快速審評資格并獲批該適應癥。
在CheckMate-040臨床研究中，14.3%*（95% CI: 9.2-20.8; 22/154）的患者在Nivolumab治療后出現(xiàn)緩解。完全緩解率為1.9%（3/154），部分緩解率為12.3%（19/154）。在獲得緩解的患者中（n=22），緩解時間范圍為3.2至38.2+個月，91%的患者緩解時間達6個月或更長，55%的患者緩解時間達12個月或更長。2018年6月，納武利尤單抗在中國獲批用于治療非小細胞肺癌，成為中國批準注冊的首個以PD-1為靶點的單抗藥物。目前，該藥正在中國開展兩項針對肝癌的國際多中心3期臨床試驗。
帕博利珠單抗（商品名：可瑞達）
帕博利珠單抗也是一款新型抗腫瘤藥物抗PD-1單克隆抗體，由默沙東開發(fā)的重磅免疫療法。它能夠通過阻斷PD-1與PD-L1和PD-L2的結合，激活T淋巴細胞發(fā)現(xiàn)和攻擊腫瘤細胞。2018年7月，帕博利珠單抗在中國獲批，用于經一線治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤的治療。4個月后，帕博利珠單抗獲得美國FDA加速批準用于治療已經接受過索拉非尼治療的晚期肝細胞癌患者。目前，該藥正在中國開展一項帕博利珠單抗作為二線治療用于晚期肝癌患者的3期國際多中心研究。
在一項名為KEYNOTE-224的2期臨床研究中，104名HCC患者接受了帕博利珠單抗的治療。他們曾經接受過索拉非尼治療，但是對療法不耐受或者疾病繼續(xù)惡化。試驗結果表明，患者的客觀緩解率為17%，其中1%的患者出現(xiàn)完全緩解。44%的患者疾病狀態(tài)穩(wěn)定。在出現(xiàn)緩解的患者中，89%的患者緩解期超過6個月，56%的患者緩解期超過12個月。
雷莫蘆單抗（商品名：Cyramza）
禮來公司開發(fā)的雷莫蘆單抗是一款血管內皮生長因子受體2（VEGFR2）拮抗劑，它能夠有特異性地與VEGFR2結合，阻斷這一受體與VEGF-A、C、D的結合，從而抑制血管增生。今年5月，FDA宣布批準該藥作為單藥療法，治療肝細胞癌患者。目前，雷莫蘆單抗尚未在中國獲批上市，禮來正在中國開展一項在晚期肝細胞癌患者中比較雷莫蘆單抗與安慰劑的總生存時間的3期國際多中心臨床試驗。
在一項包含292名晚期HCC患者的隨機雙盲，含安慰劑對照的多中心3期臨床試驗中，這些患者AFP水平超過400ng/ml，而且無法耐受雷莫蘆單抗治療或者在接受索拉非尼治療后疾病繼續(xù)進展。試驗的主要終點是總生存期（OS），試驗結果表明，接受雷莫蘆單抗治療的患者中位OS達到8.5個月，安慰劑組的數(shù)值為7.3個月（HR: 0.71; 95% CI: 0.53, 0.95; p=0.020）。
卡博替尼（商品名：Cabometryx）
卡博替尼是Exelixis公司開發(fā)的口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，它可以抑制c-Met，VEGFR2，以及AXL和RET激酶的活性。今年1月，該藥被美國FDA批準作為單藥療法，治療接受過sorafenib治療的成人肝細胞癌（HCC）患者。目前，卡博替尼尚未在中國獲批上市，不過Exelixis公司已在今年4月向中國NMPA遞交了兩項卡博替尼的進口申請。而由正大天晴開發(fā)的卡博替尼仿制藥已完成兩項人體生物等效性試驗，另外還有多家企業(yè)正在布局同類產品。
在一項名為CELESTIAL的隨機雙盲，含安慰劑對照的3期臨床試驗中，總計760名晚期HCC患者接受了卡博替尼或者安慰劑的治療。這些患者曾經接受過索拉非尼的治療，并且可能還接受過另一種全身性療法的治療。試驗結果表明，卡博替尼能夠顯著提高患者的總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）。卡博替尼的OS和PFS分別為10.2個月和5.2個月，顯著高于對照組的8.0個月和1.9個月。卡博替尼組客觀緩解率為4%，對照組為0.4%（p=0.0086）。卡博替尼組64%的患者疾病受到控制，而對照組達到這一指標的患者只有33%。
