今日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）在線發(fā)表了兩篇論著，公布了羅沙司他（roxadustat）在中國的兩項3期臨床試驗結(jié)果。根據(jù)NEJM公告，這是NEJM首次發(fā)表由中國大陸醫(yī)生作為第一和通訊作者的新藥3期臨床試驗。羅沙司他是由琺博進（FibroGen）研發(fā)的一種“First in class”低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF- PHI），2018年12月首次在中國獲得批準(zhǔn)上市，用于治療正在接受透析治療的患者因慢性腎臟病(CKD)引起的貧血。
腎性貧血為慢性腎臟病腎功能失代償期主要并發(fā)癥之一。隨著CKD的進展，CKD相關(guān)貧血的患病率和嚴(yán)重程度逐漸增加。腎性貧血患者較常規(guī)貧血難以糾正，患者乏力嚴(yán)重，生活質(zhì)量低下。無論是透析還是非透析CKD患者，發(fā)病率和死亡率都非常高。CKD可發(fā)病于任何年齡，老年人中更為常見。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計，中國大約有1.195億CKD患者。中國接受透析的CKD人群超過40萬，而且以兩位數(shù)的增幅快速增長，因此需要抗貧血療法的患者日益增多。
目前腎性貧血的標(biāo)準(zhǔn)治療方法為促紅細(xì)胞生成素（EPO）替代療法，使用阿法依伯汀等紅細(xì)胞生成刺激劑（ESA）加靜脈鐵劑，可有效提高CKD患者血紅蛋白（Hb）含量，改善臨床癥狀。然而最近研究表明ESA療法可能增加患者的心血管疾病風(fēng)險。
▲羅沙司他分子結(jié)構(gòu)式（圖片來源：Meodipt [Public domain or Public domain], from Wikimedia Commons）
羅沙司他是一種“first-in-class”低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）。低氧誘導(dǎo)因子（HIF）的生理作用不僅使EPO表達增加，也能使EPO受體以及促進鐵吸收和循環(huán)的蛋白表達增加。羅沙司他通過模擬脯氨酰羥化酶（PH）的底物之一酮戊二酸來抑制PH酶，影響PH酶在維持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，從而達到糾正貧血的目的。
此次在NEJM發(fā)表的兩篇論文題目為：“Roxadustat Treatment for Anemia in Patients Undergoing Long-Term Dialysis”和“Roxadustat for Anemia in Patients with Kidney Disease Not Receiving Dialysis”，分別介紹了羅沙司他對于長期接受透析和未經(jīng)透析的腎臟病患者的治療效果。
研究1：羅沙司他治療長期透析的貧血（ClinicalTrials.gov 編號NCT02652806）
在一項羅沙司他治療長期透析后腎性貧血的3期試驗中，研究者共招募了305名終末期腎臟病患者，以2：1的比例隨機分配至試驗組和對照組。這些受試者在入組之前均已接受至少16周以上透析，同時也接受了6周以上的阿法依泊汀治療。試驗組使用羅沙司他，對照組使用貧血標(biāo)準(zhǔn)治療藥物阿法依泊汀。
▲Hemoglobin and Hepcidin Levels（圖片來源：參考資料1）
研究結(jié)果顯示，受試者在23周至27周時血紅蛋白中位水平為10.4 g/dL。試驗組比對照組的血紅蛋白提升水平在數(shù)值上更高，為0.7±1.1g/dL，達到了預(yù)設(shè)的非劣效性。同時，與對照組相比，羅沙司他增加了轉(zhuǎn)鐵蛋白水平，且轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度減少。另外，在第27周時，試驗組的總膽固醇下降幅度超過對照組。在安全性方面，兩組患者最常見的嚴(yán)重不良事件都是血管入路并發(fā)癥，羅沙司他組高鉀血癥和上呼吸道感染的發(fā)生率較高，而對照組的高血壓發(fā)生率較高。分析后研究者得出的結(jié)論是，與對照組相比，羅沙司他對透析患者的臨床獲益和副作用沒有顯著差別。
研究2：羅沙司他治療未經(jīng)透析的腎性貧血（ClinicalTrials.gov 編號NCT02652819）
在一項羅沙司他治療透析前的腎性貧血的3期試驗中，研究者以2：1的比例隨機分配了154名慢性腎病患者，分別接受羅沙司他或安慰劑治療。這項試驗被分為兩個階段，在雙盲階段受試者每周接受3次口服羅沙司他或安慰劑，連續(xù)給藥8周，在第9至26周的開放標(biāo)簽治療期，所有患者均接受羅沙司他治療。
▲Hemoglobin and Hepcidin Levels（圖片來源：參考資料2）
結(jié)果顯示，服藥8周后試驗組患者的血紅蛋白水平有顯著提升，上升幅度為1.9±1.2 g/dL，達到了主要臨床終點。而在鐵調(diào)素降幅方面，試驗組為56.14±63.40 ng/mL（vs 15.10±48.06 ng/mL）。開放標(biāo)簽治療期，試驗組的血紅蛋白水平同此前試驗期間基本保持一致，而安慰劑組的受試者在使用羅沙司他后血紅蛋白增幅為2.0±1.5 g/dL。在安全性方面，試驗組高鉀血癥和代謝性酸中毒發(fā)生率更高。研究者得出的結(jié)論是，羅沙司他對于未接受透析治療的腎性貧血患者而言可獲得顯著的臨床療效，有效糾正和維持腎性貧血患者血紅蛋白水平，且安全性和耐受性良好。
此前，琺博進還宣布羅沙司他在5項3期臨床試驗中均達到試驗主要終點，這些數(shù)據(jù)提高了這款藥物在歐洲和美國獲得批準(zhǔn)的機會。加上此次在NEJM發(fā)布的兩項3期臨床試驗結(jié)果，這些結(jié)果表明羅沙司他與目前標(biāo)準(zhǔn)療法相比，能夠為透析依賴性和非依賴性CDK患者帶來臨床益處。值得一提的是，羅沙司他作為一款口服劑，還在一定程度上提高了患者的使用方便性，依從性將會相應(yīng)提高。
