在全世界范圍內(nèi)，丙肝（HCV）是最為常見(jiàn)的肝臟疾病之一，也是全人類(lèi)共同面臨的公共衛(wèi)生問(wèn)題。據(jù)估計(jì)，全球約有3%的人口（約1.5億人）受丙肝影響。丙肝素有“沉默殺手”之稱(chēng)，因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者感染后并無(wú)明顯癥狀。倘若得不到及時(shí)治療，丙肝可能會(huì)導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化、乃至肝細(xì)胞癌等嚴(yán)重后果。但由于基因型異質(zhì)性和耐藥性等復(fù)雜原因，歷史上看，丙肝的有效治療一直是個(gè)難題。近年來(lái)，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，人類(lèi)徹底改寫(xiě)了丙肝的治療格局，陸續(xù)獲批上市的幾款新藥，更是讓人看到了治愈丙肝這一頑疾的希望。
作為全球丙肝大國(guó)，中國(guó)的感染者約有1000萬(wàn)人，是全球感染人數(shù)最多的國(guó)家之一，其中，HCV基因1、2、3和6型占全部病例的96%以上?？上驳氖牵@些陸續(xù)問(wèn)世的新藥很多都已迅速引入中國(guó)，尤其是在中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）實(shí)施藥品審評(píng)審批制度改革以來(lái)，境外新藥進(jìn)入中國(guó)的時(shí)間差正在逐漸縮短。在世界肝炎日之際，我們來(lái)回顧一下近年來(lái)在中國(guó)獲批的幾款重磅丙肝藥物/療法。
▲近年來(lái)中國(guó)獲批的丙肝藥物（醫(yī)藥觀瀾整理）
迎來(lái)無(wú)干擾素治療時(shí)代的2017年
眾所周知，干擾素與利巴韋林曾是丙肝治療的一線(xiàn)藥物，尤其聚乙二醇干擾素α-2a、聚乙二醇干擾素α-2b上市后，一度引領(lǐng)著整個(gè)丙肝市場(chǎng)。而中國(guó)丙型肝炎病毒感染者首次迎來(lái)無(wú)干擾素治療時(shí)代，要回到2017年中國(guó)批準(zhǔn)上市的丙型肝炎直接抗病毒藥（DAAs）說(shuō)起。
百立澤和速維普
2017年4月28日，百時(shí)美施貴寶（BMS）宣布，百立澤（鹽酸達(dá)拉他韋片）和速維普（阿舒瑞韋軟膠囊）作為首個(gè)全口服直接抗丙肝病毒聯(lián)合治療方案，于近日獲得NMPA批準(zhǔn)，用于治療成人基因1b型慢性丙型肝炎（非肝硬化或代償期肝硬化）。此外，百立澤同時(shí)被批準(zhǔn)與其它藥物如索磷布韋聯(lián)合，用于治療成人泛基因型（即基因1-6型）慢性丙型肝炎病毒感染，這也是唯一被中國(guó)《丙型肝炎防治指南》推薦用于治療泛基因型的全口服聯(lián)合治療方案。
百立澤是首個(gè)NS5A抑制劑，靶向作用于NS5A蛋白并直接破壞其正常功能。速維普則是一種NS3蛋白酶抑制劑，與丙肝病毒NS3蛋白結(jié)合，從而抑制其活性。研究表明，針對(duì)丙型肝炎病毒兩個(gè)部位的作用可以多個(gè)環(huán)節(jié)抑制丙型肝炎病毒的復(fù)制，從而使“敵人全軍覆沒(méi)”。
根據(jù)納入中國(guó)大陸患者的臨床研究結(jié)果，百立澤和速維普聯(lián)合治療方案針對(duì)基因1b型慢性丙肝患者的治愈率達(dá)91%-99%，且安全性與耐受性良好。新療法具有療程短、服用方便的特點(diǎn)，同時(shí)可讓丙肝患者在疲勞程度方面得到一定緩解，提高生命質(zhì)量。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)大約有1000萬(wàn)丙肝病毒感染者，從基因分型上看，丙肝患者以基因1b型比重最大，約占56.8%。該聯(lián)合治療藥物的獲批，標(biāo)志著丙肝治療在中國(guó)進(jìn)入了一個(gè)全新時(shí)代，為基因1b型丙肝患者提供了一個(gè)可以獲得治愈的新選擇，而此后獲批的幾款藥品也是針對(duì)該基因型。
奧萊森
2017年8月24日，強(qiáng)生旗下的西美瑞韋以商品名奧萊森在中國(guó)獲批上市（批準(zhǔn)文號(hào)H20170349）。強(qiáng)生也因此成為繼BMS之后，第2家在中國(guó)上市口服丙肝新藥的藥企。奧萊森是一種HCV非結(jié)構(gòu)蛋白NS3／4A蛋白酶抑制劑，2013年11月美國(guó)FDA批準(zhǔn)與利巴韋林聯(lián)合治療肝硬化的成人無(wú)既往治療史或經(jīng)既往以干擾素為基礎(chǔ)的療法治療失敗的慢性丙肝基因l型患者。
FDA是主要依據(jù)三項(xiàng)關(guān)鍵性的3期臨床試驗(yàn)，其中，“QUEST-1”和“QUEST-2”研究顯示，西美瑞韋治療組中有80％（vs 50％）的無(wú)既往治療史患者在治療結(jié)束后12周時(shí)達(dá)到了SVR；在“PROMISE”研究中，西美瑞韋治療組中有79％（vs 37％）的經(jīng)既往治療后復(fù)發(fā)患者在治療結(jié)束后12周時(shí)達(dá)到了SVR。不過(guò)在2018年5月，強(qiáng)生向NMPA申請(qǐng)了西美瑞韋膠囊的注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件在中國(guó)注銷(xiāo)，原因尚未可知。
索華迪
2017年9月20日，吉利德的丙肝新藥索磷布韋以商品名索華迪在中國(guó)獲批上市，用于與其他藥物聯(lián)合，治療成人及12-18歲青少年的全基因型（1-6型）丙型肝炎病毒感染。索華迪是一種NS5B多聚酶核苷抑制劑，又稱(chēng)為“吉一代”。在一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)中，索華迪與利巴韋林聯(lián)合用藥12周后，對(duì)丙肝2型與3型患者的治愈率可達(dá)到100%。早在2013年，該藥就被FDA批準(zhǔn)用于慢性丙肝。這徹底變革了丙肝的治療，索華迪成為首個(gè)無(wú)需干擾素，就能高效治愈丙肝的治療方案。此外，它沒(méi)有嚴(yán)重的副作用，耐藥性也很難產(chǎn)生。
這款丙肝直接抗病毒藥物的橫空出世開(kāi)啟了丙肝的終結(jié)之路。學(xué)界著名期刊《Cell》雜志在專(zhuān)文中曾提到索磷布韋是“這一代人在公共衛(wèi)生領(lǐng)域取得的最重要成就之一”。此后，索磷布韋還成為了諸多治療方案中的主要成分，與丙肝病毒蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑等聯(lián)用，治療廣泛的丙肝人群。
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3D方案
2017年9月21日，吉利德科學(xué)公司的索磷布韋片和艾伯維公司的奧比帕利片、達(dá)塞布韋片（又稱(chēng)3D方案）獲得NMPA批準(zhǔn)上市，用于治療成人基因1型慢性丙型肝炎，包括無(wú)肝硬化或伴代償期肝硬化患者。此方案為全口服，療程為12周，無(wú)干擾素，包含3種直接抗病毒藥物，可針對(duì)丙肝病毒生命周期的3個(gè)主要靶點(diǎn)，抑制丙肝病毒的復(fù)制。其中，奧比帕利片和達(dá)塞布韋片均為一種NS5B抑制劑。
在針對(duì)基因1b型的亞洲慢性丙型肝炎患者的3期臨床研究數(shù)據(jù)表明，無(wú)論患者是否伴代償期肝硬化、既往是否接受過(guò)治療，在接受為期12周的奧比帕利聯(lián)合達(dá)塞布韋鈉方案治療后，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR12）為99.5%～100%，實(shí)現(xiàn)臨床治愈，這一新標(biāo)桿將成為后繼者持續(xù)追趕的目標(biāo)。
新藥輩出的2018年
2017年對(duì)于中國(guó)而言，是丙肝藥物豐收的一年。藥監(jiān)局以前所未有的速度批準(zhǔn)了多款新型丙肝治療藥物，這一度改變了中國(guó)的丙肝治療市場(chǎng)。隨著口服直接作用抗病毒藥物的問(wèn)世，憑借其極高的安全性和有效性，客觀上給干擾素類(lèi)藥物帶來(lái)了巨大沖擊。然而，科學(xué)并未止步于此。
3D方案療程由12周縮短至8周
2018年3月2日，艾伯維宣布3D方案治療基因1b型、初治、輕度至中度肝纖維化（F0-F2）慢性丙型肝炎患者，療程可縮短至8周。彼時(shí)，中國(guó)已上市的丙肝直接抗病毒方案治療周期普遍在12周以上。根據(jù)艾伯維公告，這是迄今為止在中國(guó)獲批的丙肝治療周期最短的治療方案，對(duì)于這部分患者可減少藥物暴露量，降低醫(yī)療成本，有助于提高依從性。
此次獲批基于一項(xiàng)3b期臨床研究（GARNET）數(shù)據(jù)的支持。結(jié)果顯示，無(wú)肝硬化（F0-F2）的初治基因1b型丙型肝炎患者，使用3D方案連續(xù)治療8周后，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率（SVR12）達(dá)99%（n=147/148）。3D方案的獲批，無(wú)疑將為中國(guó)丙肝的防治提供有力的支持。
擇必達(dá)
2018年4月28日，默沙東公司重磅丙肝新藥擇必達(dá)在中國(guó)獲批上市，用于治療基因1、4型慢性丙肝成年患者。擇必達(dá)由兩種新化學(xué)實(shí)體（NCEs）組成，分別為NS5A抑制劑艾爾巴韋和NS3/4a蛋白酶抑制劑格拉瑞韋。2016年，這款新藥獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。臨床研究顯示，該產(chǎn)品只需每天一片單藥治療，就能在12周的療程里，有效控制基因1b型患者的病情，且無(wú)需聯(lián)合利巴韋林進(jìn)行治療。更令人欣喜的是，擇必達(dá)與其他數(shù)種臨床藥物聯(lián)合使用，均不影響療效。這意味著它有望用于多樣化的丙肝患者，如伴代償性肝硬化、帶有HIV感染、接受阿片替代治療、罹患晚期慢性腎病或需要透析、接受質(zhì)子泵抑制劑治療、以及伴遺傳性血液病的患者。
戈諾衛(wèi)
2018年6月8日，由歌禮制藥開(kāi)發(fā)的首個(gè)抗丙肝1類(lèi)創(chuàng)新藥戈諾衛(wèi)（達(dá)諾瑞韋，ASC08）獲得NMPA批準(zhǔn)上市。戈諾衛(wèi)是首個(gè)由中國(guó)本土企業(yè)開(kāi)發(fā)的直接抗病毒藥物，適用于與其他藥物聯(lián)合使用，治療初治的非肝硬化的基因1型慢性丙型肝炎。中國(guó)國(guó)產(chǎn)DAAs藥物的獲批，可降低用藥成本，滿(mǎn)足HCV患者用藥可及性。
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在中國(guó)大陸地區(qū)完成的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)12周治療，在基因1型非肝硬化患者中治愈率達(dá)97%；戈諾衛(wèi)在中國(guó)臺(tái)灣、歐美、泰國(guó)、韓國(guó)等國(guó)家和地區(qū)完成了多個(gè)臨床試驗(yàn)。數(shù)據(jù)顯示，在基因1型肝硬化患者中的治愈率達(dá)91%；在基因4型非肝硬化患者中的治愈率達(dá)100%。體外研究顯示，戈諾衛(wèi)對(duì)基因1-6型的NS3/4A蛋白酶表現(xiàn)出強(qiáng)效活性。
值得一提的是，除已獲批的戈諾衛(wèi)外，歌禮制藥開(kāi)發(fā)的另一個(gè)抗丙肝1類(lèi)創(chuàng)新藥拉維達(dá)韋（新一代全基因型NS5A抑制劑）也已完成2/3期臨床研究，該公司已在2018年8月份向NMPA遞交了該產(chǎn)品的新藥上市申請(qǐng)。另外，由拉維達(dá)韋聯(lián)合戈諾衛(wèi)組成的首個(gè)中國(guó)原研全口服無(wú)干擾素方案，在基因1型非肝硬化患者中治愈率（SVR12）達(dá)99%，且針對(duì)基線(xiàn)發(fā)生NS5A耐藥突變的患者，100%實(shí)現(xiàn)SVR12。
夏帆寧
2018年11月21日，吉利德科學(xué)旗下丙肝新藥夏帆寧（來(lái)迪派韋90mg/索磷布韋400mg）在中國(guó)獲批上市，用于治療1-6型慢性丙型肝炎病毒感染的成人和12至18歲青少年患者。此次的獲批基于一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的3b期研究，該研究于2016年5月至2017年7月在中國(guó)大陸的18個(gè)研究中心進(jìn)行，評(píng)估了夏帆寧在206例基因1型丙肝患者（包括未經(jīng)治療患者和無(wú)肝硬化或者有代償期肝硬化的經(jīng)治患者）中進(jìn)行的12周治療效果。在該研究中，100%的入組患者實(shí)現(xiàn)了SVR12（定義為完成治療后12周檢測(cè)不出HCV RNA）。作為第二代直接抗HCV感染口服復(fù)方制劑，該藥品為中國(guó)慢性丙型肝炎患者提供更多的治愈機(jī)會(huì)。
沖刺100%治愈率的2019年
豐收的2017年和新藥輩出的2018年，讓中國(guó)丙肝患者迎來(lái)了多款DAAs藥物，且治愈率均在90%以上。然而，基于中國(guó)龐大的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，丙肝治愈率每差1個(gè)百分點(diǎn)，大概會(huì)有五六萬(wàn)患者受到影響，這個(gè)數(shù)字不容忽略。也是如此，2019年，我們?nèi)栽跊_刺100%治愈率的道路上。
艾諾全
今年5月15日，艾伯維旗下艾諾全（格卡瑞韋哌侖他韋片）獲得NMPA批準(zhǔn)，用于治療基因1、2、3、4、5或6型慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染的無(wú)肝硬化或代償期肝硬化成人患者。艾諾全是NS3/4A抑制劑和NS5A抑制劑組成的二合一丙肝新藥，覆蓋基因1~6型丙肝，于2017年7月和8月相機(jī)在歐盟和美國(guó)獲批上市，是繼吉利德的丙通沙、Vosevi之后第3個(gè)上市的全基因型丙肝新藥。
艾諾全在華獲批是基于一項(xiàng)中國(guó)的藥代動(dòng)力學(xué)研究的數(shù)據(jù)和全球臨床研發(fā)項(xiàng)目的數(shù)據(jù)支持。9項(xiàng)歐美2/3期臨床試驗(yàn)匯總分析結(jié)果表明，艾諾全治療基因1-6型初治、無(wú)肝硬化慢性丙型肝炎患者SVR12率達(dá)99%以上，療程可縮短至8周，且安全性好。8項(xiàng)歐美2/3期臨床試驗(yàn)匯總分析結(jié)果顯示，任何程度的腎功能損害患者。此前，該藥憑借“與現(xiàn)有治療手段相比具有明顯治療優(yōu)勢(shì)”在中國(guó)獲得了優(yōu)先審評(píng)資格，并被列入CDE發(fā)布的“第二批臨床急需境外新藥名單”。
丙通沙
今年5月23日，NMPA批準(zhǔn)丙通沙（索磷布韋400mg/維帕他韋100mg）用于治療基因1-6型慢性丙型肝炎病毒（HCV）的成人感染患者。NMPA同時(shí)批準(zhǔn)丙通沙聯(lián)合利巴韋林（RBV）可用于丙肝合并失代償期肝硬化的成年患者。根據(jù)公告，丙通沙能夠在中國(guó)獲得批準(zhǔn)，主要基于五項(xiàng)國(guó)際多中心3期臨床研究，在很難治愈的患者群體（包括經(jīng)治患者，以及代償期或失代償期肝硬化患者）中，SVR12的總體實(shí)現(xiàn)率較高，為92%-100%。
作為首個(gè)無(wú)需考慮HCV患者基因型和肝纖維化程度、每日一次的單片劑治療方案，丙通沙在很大程度上簡(jiǎn)化了中國(guó)醫(yī)生對(duì)丙肝患者的治療，同時(shí)有望在公共衛(wèi)生層面減輕HCV帶來(lái)的巨大負(fù)擔(dān)。目前，丙通沙已入選國(guó)家基本藥物目錄，為中國(guó)徹底消滅慢性丙型肝炎提供了有力武器，同時(shí)已在50多個(gè)國(guó)家獲批。
結(jié)語(yǔ)
除了這些已在中國(guó)獲批上市得而藥品之外，另外幾款境外新藥也值得關(guān)注。如吉利德泛基因型丙肝新藥Vosevi（索磷布韋400mg/維帕他韋100mg/伏西瑞韋100mg）；強(qiáng)生的HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑替拉瑞韋；默克的HCV蛋白酶抑制劑博賽潑維等。
縱觀DAAs藥物的開(kāi)發(fā)歷程，藥企始終在追求著丙肝治療的更高目標(biāo)：泛基因型；更強(qiáng)療效，更高治愈率；更高耐藥屏障；更短療程；更安全，與藥物相互作用情況更少；更便利等。
在第六十九屆世界衛(wèi)生大會(huì)上，世界衛(wèi)生組織確定了“2030年消除病毒性肝炎”的總體目標(biāo)。與這一理想稍有出入的是，當(dāng)下中國(guó)患者的丙肝治療仍然面臨著多重挑戰(zhàn)，包括HCV具有高隱匿性、高漏診率、高慢性化、低知曉率等特征，患者治療率低，難以堅(jiān)持等問(wèn)題。隨著更多新藥的開(kāi)發(fā)和獲批，期待中國(guó)能按時(shí)完成總體目標(biāo)。
