1992年，當(dāng)時(shí)還在喬治城大學(xué)進(jìn)行博士后研究的陸陽(yáng)，參加了一場(chǎng)將改變他人生歷程的講座。諾大的會(huì)場(chǎng)里座無(wú)虛席，聽(tīng)眾爆滿。被譽(yù)為“基因治療之父”的安德森教授在臺(tái)上講述著基因治療的最新突破，生動(dòng)描繪了未來(lái)醫(yī)療的新愿景：通過(guò)基因介入，徹底根治頑疾。
“我當(dāng)時(shí)正在尋找新的領(lǐng)域來(lái)作為自己科研和職業(yè)發(fā)展方向，基因治療對(duì)我來(lái)說(shuō)非常具有吸引力。安德森教授的那場(chǎng)講座使我深受啟發(fā)，很快就決定要投身到這個(gè)新領(lǐng)域中去” 。之后不久，陸陽(yáng)博士就進(jìn)入了世界首家基因治療公司Genetic Therapy（后并入諾華制藥），從此步入基因治療及核酸藥物創(chuàng)制領(lǐng)域。在陸陽(yáng)26年的生物制藥企業(yè)任職和創(chuàng)業(yè)經(jīng)歷中，前八年都在從事基因治療，后18年則將自己牢牢定位于RNAi新藥創(chuàng)制領(lǐng)域。
如今的陸陽(yáng)博士已經(jīng)從RNAi（RNA干擾）新藥創(chuàng)制領(lǐng)域的先行者成長(zhǎng)為了該領(lǐng)域著名的專家和企業(yè)家。他的身份也從當(dāng)年的研究者轉(zhuǎn)變成了圣諾生物的創(chuàng)始人和領(lǐng)導(dǎo)者。
圣諾生物汲取了陸陽(yáng)博士26年來(lái)在基因治療和核酸藥物創(chuàng)制領(lǐng)域的經(jīng)驗(yàn)和積累，加上國(guó)際化管理團(tuán)隊(duì)的有力配合，整合全球最先進(jìn)的納米顆粒遞送技術(shù)，在核酸干擾藥物領(lǐng)域不斷創(chuàng)新突破，發(fā)展壯大，為患者帶來(lái)全新的治療方案。
20年就成藥，RNAi藥物創(chuàng)制成為新風(fēng)口
RNAi的概念始于1998年，并很快就發(fā)展成為生物醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)展的熱點(diǎn)。陸陽(yáng)博士當(dāng)時(shí)身處美國(guó)，是最早進(jìn)入到這個(gè)領(lǐng)域的研究者和創(chuàng)業(yè)者之一。
當(dāng)時(shí)的他正以共同創(chuàng)始人的身份的美國(guó)確達(dá)生物技術(shù)公司（Intradigm Corp）從事基因功能鑒定的研發(fā)工作。在確達(dá)任職期間，陸陽(yáng)認(rèn)識(shí)到單純的過(guò)表達(dá)基因不足以全面了解每個(gè)基因的生物學(xué)功能，還需要去抑制這些基因的表達(dá)來(lái)進(jìn)行更深入的研究。而RNAi的適時(shí)出現(xiàn)剛好契合了這樣的需求，并可能作為全新的藥物抑制劑應(yīng)用于多種疾病的治療。隨著此后研發(fā)和新藥創(chuàng)制的工作不斷深入，陸陽(yáng)博士和他的團(tuán)隊(duì)在這一領(lǐng)域深入耕耘，堅(jiān)持不懈，開(kāi)拓前行，直至今日。
RNAi是指在進(jìn)化過(guò)程中高度保守的、由雙鏈RNA誘發(fā)的同源mRNA高效特異性降解的現(xiàn)象。RNAi通過(guò)向細(xì)胞中導(dǎo)入具有特定序列的siRNA片段，誘導(dǎo)與之互補(bǔ)配對(duì)的mRNA降解，從而達(dá)到抑制基因表達(dá)的目的。這一生物學(xué)機(jī)理的發(fā)現(xiàn)在2006年獲得諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，并引起整個(gè)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)界的普遍關(guān)注。
在DNA-RNA-蛋白的中心法則中，RNA似乎處在一個(gè)不上不下的中間環(huán)節(jié)上，既無(wú)法從底層決定生物體的組織形式，也不能在功能層面直接影響性狀。但是對(duì)于治療而言，RNA卻是極佳的靶點(diǎn)，既不會(huì)像修改DNA的基因治療一樣有后顧之憂，又不會(huì)像蛋白靶點(diǎn)藥物一樣“治標(biāo)不治本”。
目前無(wú)論是化藥還是抗體藥物，都是通過(guò)影響蛋白功能起效。RNAi藥物的調(diào)節(jié)過(guò)程則更加靠前，直接通過(guò)影響mRNA來(lái)抑制蛋白合成的過(guò)程。因此RNAi藥物的調(diào)節(jié)效率更高，靶向性更強(qiáng)。尤其是在肝相關(guān)疾病的治療上，RNAi很有機(jī)會(huì)取代現(xiàn)有藥物成為新的治療選擇。
“RNAi制藥領(lǐng)域從早期發(fā)現(xiàn)到后來(lái)成藥的發(fā)展進(jìn)程實(shí)際上是較快的?？贵w藥物都花了25年才走完的成藥過(guò)程，RNAi 20年就完成了?！标戧?yáng)說(shuō)。2018年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個(gè)RNAi藥物Patisiran（Onpattro）， 用于治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉性變樣。這一消息讓整個(gè)RNAi領(lǐng)域?yàn)橹徽瘢琑NAi新藥創(chuàng)制領(lǐng)域也因此在國(guó)內(nèi)外引起了一陣投資熱潮。
納米顆粒精確制導(dǎo)，國(guó)內(nèi)第一個(gè)獲批進(jìn)入臨床的RNAi自研新藥
圣諾生物的RNAi藥物使用了具有全球獨(dú)家專利技術(shù)的多肽納米制劑導(dǎo)入系統(tǒng)。這項(xiàng)技術(shù)可以利用組氨酸-賴氨酸肽共聚物將siRNA包裝在平均直徑為50-150nM不同大小的納米顆粒中。這些納米顆粒在將RNA遞送到指定組織中之后就會(huì)被降解并迅速代謝。
以肝為例，納米顆?？梢詫⑺幬锞珳?zhǔn)的送入到肝細(xì)胞、肝巨噬細(xì)胞、肝血管內(nèi)皮細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞等多種不同種類的肝細(xì)胞中。這些細(xì)胞類型在肝的纖維化形成和腫瘤發(fā)生過(guò)程中起到了非常重要的作用。另外納米顆粒還可以將siRNA送入到腫瘤微環(huán)境中，以提高抗腫瘤免疫藥物的療效。
圣諾生物的藥物管線主要集中在腫瘤和纖維化兩個(gè)方面。以TGFβ1和COX-2為靶點(diǎn)的藥物STP705是目前圣諾生物的核心產(chǎn)品。肝癌和膽管癌難以治療的原因就是腫瘤外圍形成了一層纖維化組織，阻止了藥物的起效過(guò)程。STP705能夠通過(guò)抑制TGF-β1來(lái)阻止纖維化過(guò)程，從而提高抗腫瘤藥物的效果。目前已經(jīng)有研究證明STP705和PD-L1抗體藥物的聯(lián)合使用有明顯的協(xié)同作用。
“以前進(jìn)行腫瘤藥物研究，大家都會(huì)關(guān)注到一個(gè)關(guān)鍵數(shù)據(jù)就是藥物能夠進(jìn)入多少腫瘤細(xì)胞中去。但是我們現(xiàn)在的工作就和以往的腫瘤藥物研發(fā)不同。我們希望能進(jìn)入到每一個(gè)腫瘤微環(huán)境中，在微環(huán)境中減少纖維化的發(fā)生和增加T細(xì)胞的侵入，從而提高免疫檢查點(diǎn)藥物的療效?！标戧?yáng)說(shuō)。
目前STP705進(jìn)展最快的適應(yīng)癥是增生性瘢痕，在美國(guó)已經(jīng)進(jìn)入了Ⅱ期臨床階段，在國(guó)內(nèi)也已經(jīng)獲得了IND批準(zhǔn)。針對(duì)非黑色素瘤皮膚癌的STP705C和針對(duì)膽管癌和肝癌的STP705L也已經(jīng)獲得了美國(guó)FDA的IND批準(zhǔn)。圣諾生物與廣州香雪制藥合作的產(chǎn)品是國(guó)內(nèi)第一個(gè)進(jìn)入臨床的核酸干擾藥物。針對(duì)肝癌、肝纖維化、胰腺癌等適應(yīng)癥的產(chǎn)品還獲得了美國(guó)FDA的孤兒藥認(rèn)證。
融資總額超6000萬(wàn)美元，三地研發(fā)中心同時(shí)推進(jìn)研發(fā)
圣諾生物目前為止已經(jīng)完成了3輪融資，總值超過(guò)6000萬(wàn)美元。2008年3月的A輪融資由蘇州的元禾控股投資；2016年5月完成了由香港旋石資本領(lǐng)投的1000萬(wàn)美元的B輪融資；2018年6月完成了2500萬(wàn)美元的C1輪融資和2019年4月完成的2200萬(wàn)美元的C2輪融資，分別由廣州的越秀產(chǎn)業(yè)基金領(lǐng)投和香港的華潤(rùn)正大生命科學(xué)基金領(lǐng)投。
圣諾生物在美國(guó)首都大華府地區(qū)的蓋利斯堡市建有美國(guó)研發(fā)中心，在蘇州BioBAY建有中國(guó)研發(fā)中心，另外基于和廣州香雪制藥之間的合作，在廣州的生物島也設(shè)有中試基地。整體團(tuán)隊(duì)約有60多人，國(guó)內(nèi)國(guó)外大約各占一半。藥物研發(fā)的源頭工作主要在美國(guó)完成，而國(guó)內(nèi)的兩個(gè)研發(fā)基地則主要負(fù)責(zé)藥物的藥效學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)的部分， 以及在國(guó)內(nèi)臨床研究需求的藥物生產(chǎn)。
“我們2008年剛剛回國(guó)的時(shí)候，很快就得到了BioBAY管理團(tuán)隊(duì)的大力支持，不僅為我們提供了初始資金并且邀請(qǐng)我們團(tuán)隊(duì)到蘇州落腳，還幫我們申請(qǐng)了當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)支持力度最大的園區(qū)科技領(lǐng)軍人才項(xiàng)目。我覺(jué)得圣諾生物能夠發(fā)展到今天，BioBAY成功發(fā)展到今天，關(guān)鍵就在于BioBAY管理團(tuán)隊(duì)通過(guò)吸引眾多像我們這樣的海歸團(tuán)隊(duì)，已經(jīng)營(yíng)造出了一個(gè)優(yōu)良的生態(tài)環(huán)境，卓有成效地推動(dòng)海歸創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)的蓬勃發(fā)展?！标戧?yáng)對(duì)BioBAY做出了高度評(píng)價(jià)。
目前圣諾生物產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)以美國(guó)推進(jìn)為主，以中國(guó)推動(dòng)為輔，中美兩地并行?！懊绹?guó)FDA在這方面的經(jīng)驗(yàn)已經(jīng)比較豐富，相應(yīng)的政策法規(guī)也比較健全，而且前面已經(jīng)有過(guò)多項(xiàng)獲批的案例。所以我們先在美國(guó)推進(jìn)臨床研究，未來(lái)再以孤兒藥的形式引回國(guó)內(nèi)。這樣的既能節(jié)約我們的新藥創(chuàng)制臨床研發(fā)的成本，又可以讓產(chǎn)品盡早進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)。” 陸陽(yáng)如是說(shuō)。
經(jīng)過(guò)了12年的發(fā)展，圣諾生物已經(jīng)成為了國(guó)內(nèi)RNAi藥物研發(fā)創(chuàng)制的領(lǐng)頭羊，并在國(guó)際核酸新藥創(chuàng)制領(lǐng)域成為了極受關(guān)注的一支新軍，憑借自己的研發(fā)積累和遞送技術(shù)迎頭趕上。如今我們已經(jīng)能在醫(yī)藥領(lǐng)域的版圖中看到RNAi的定位所在，而圣諾生物的名字，早已被刻在那片版圖之上，雄踞一方。
