20世紀60年代初，mRNA首次被發(fā)現(xiàn)；70年代，科學家通過脂質體將mRNA遞送到細胞中；90年代，由于RNA遞送技術足夠成熟，可以支持基于mRNA的疫苗和癌癥免疫治療的臨床前研究。
此后，mRNA療法開始顯示出預防和治療廣泛疾?。òㄑ巡?、心肌梗塞、艾滋病和多種癌癥）的潛力。以Moderna、BioNTech和CurVac為首的多家公司使用mRNA去激發(fā)免疫反應, 開發(fā)mRNA疫苗, 為疫苗開發(fā)提供了一條獨特而富有創(chuàng)造性的途徑。mRNA技術正普遍受到投資者和國際制藥巨頭的青睞。
太倉美諾恒康生物技術有限公司（簡稱“美諾恒康”）成立于2013年，以外包服務起家。隨著腫瘤疫苗成為生物技術領域的新晉寵兒，美諾恒康轉戰(zhàn)腫瘤疫苗領域，著手研發(fā)mRNA腫瘤疫苗。短短1年多，美諾恒康的mRNA腫瘤疫苗便完成了概念驗證（Proof of Concept）。在臨床前動物藥效學實驗中，美諾恒康的mRNA腫瘤疫苗在胰腺癌、直腸癌和肝癌等領域取得了良好的腫瘤抑制生長效果。
厚積薄發(fā) 從外包服務到自主研發(fā)
1986年，美諾恒康的創(chuàng)始人兼總經理吳晨衍從廈門大學生物化學專業(yè)畢業(yè)，1992年，他獲得了中科院上海生化所碩士學位。1993年，吳晨衍前往美國深造，并于1998年在紐約州立大學布法羅分校獲得博士學位。在哈佛大學從事博士后研究1年之后，他于1999年加入輝瑞 （Pfizer），分別在美國加利福尼亞州、密執(zhí)根州和英國的研發(fā)中心工作達11年之久。作為輝瑞的資深首席科學家，吳晨衍博士負責新藥研發(fā)，非常熟悉新藥開發(fā)流程，在分子克隆、細胞生物學、藥物篩選、動物藥效學實驗等方面有著非常豐富的經驗。
2010年底，吳晨衍博士回國，2年之后，創(chuàng)立了美諾恒康，開展重組蛋白和重組抗體的表達外包服務。談及為何從事外包服務，吳晨衍博士說道：“創(chuàng)業(yè)之時，主要考慮到企業(yè)需要有自我造血機能，提高公司的自我生存能力。此外，進行外包服務的同時可以建立分子生物學和細胞生物學實驗室，組建重組抗體和蛋白哺乳動物細胞高效表達平臺，培訓員工，為將來自主研發(fā)新藥創(chuàng)造條件。”
美諾恒康的實驗室面積達400多平米，可進行DNA克隆、DNA提取、細胞培養(yǎng)、重組蛋白和重組抗體表達純化等諸多工作。在進行外包服務期間，美諾恒康與不少大客戶開展了廣泛而深入的合作，公司具備了自我造血機能，實現(xiàn)了收支平衡。然而，吳晨衍博士一直在思考轉型之路：“外包服務不能體現(xiàn)公司的價值，我們希望可以通過自主研發(fā)新藥，將公司價值最大化?！?/p>
用mRNA制成的腫瘤疫苗既簡單又有效，已經在臨床研究中取得了很好的效果。2017年7月，《Nature》雜志報道了mRNA疫苗在臨床上快速治愈黑色素瘤患者的成功案例；2018年，《Nature》將腫瘤疫苗研發(fā)視為“2018年生物醫(yī)學技術突破之一”。吳晨衍博士表示：“隨著研究熱點從PD-1抗體轉向mRNA腫瘤疫苗，公司轉型研發(fā)mRNA腫瘤疫苗是大勢所趨?！?/p>
2018年初，美諾恒康停止外包服務，開始集中精力，潛心研發(fā)mRNA腫瘤疫苗。得益于過去5年的積累，美諾恒康的實驗平臺已經非常完善，員工也積累了十分豐富的研發(fā)經驗， 這使得公司的mRNA腫瘤疫苗研發(fā)工作得以快速推進。僅僅1年多的時間，公司就完成了概念驗證。
從腫瘤相關抗原尋找靶點 研發(fā)通用治療型疫苗
mRNA疫苗比傳統(tǒng)疫苗更安全。由于mRNA是在細胞質起作用，不需要運送穿越難以逾越的細胞核膜，因此mRNA疫苗不會整合進入靶細胞的基因組，也就不存在誘發(fā)癌癥的風險。另外，mRNA在體內會經歷一個自然的降解過程，安全性便有了更好的保障。mRNA疫苗可以快速制備。通常生產一種傳統(tǒng)流感疫苗需要至少5到6個月的時間，而mRNA疫苗可以實現(xiàn)標準化生產，在10天內就可以生產出所需疫苗。免疫原性方面，mRNA疫苗能夠誘導B細胞和T細胞免疫應答，能引起免疫記憶效果，可以傳遞更多有效抗原，一次表達多個抗原，這是傳統(tǒng)疫苗所無法比擬的。
與Moderna和BioNTech開發(fā)的個性化疫苗不同，美諾恒康是從腫瘤相關抗原（Tumor Associated Antigen，TAA）尋找靶點，開發(fā)通用治療型疫苗。吳晨衍博士指出，個性化疫苗的制備周期較長，通常需要3到6個月；個性化疫苗設計出來的Epitope（表位抗原）沒有經過實驗驗證, 有30%至50%幾率沒有療效；基因突變的發(fā)生頻率在黑色素瘤中比較高，找到黑色素瘤專一的新生抗原可能性較大，然而大多數(shù)癌癥基因突變發(fā)生頻率較低，找到癌癥專一的新生抗原可能性比較??；此外，個性化疫苗價格昂貴，這也是它的最大缺點。吳晨衍博士說：“基于個性化疫苗的以上缺點，美諾恒康決定研發(fā)通用治療型疫苗，為癌癥患者提供性價比較高的mRNA腫瘤疫苗?！?/p>
研發(fā)mRNA腫瘤疫苗的第一步是確定靶點?！斑x擇腫瘤靶點的時候，我們盡可能把在多數(shù)癌癥種類中出現(xiàn)頻率高的靶點考慮進去，使腫瘤疫苗的治療覆蓋面更廣?！眳浅垦懿┦恐赋觥?/p>
美諾恒康選定了三個癌癥基因靶點，覆蓋了33種癌癥種類中的28種，一旦研發(fā)成功，這種疫苗可以適用多個癌癥種類，有著良好的市場效益。確定靶點之后，下一步是通過電腦軟件設計表位抗原。最終，美諾恒康根據每個靶點設計了9個表位抗原。經過篩選，公司最終選定了16個表位抗原，分別克隆到2個載體，進行進一步評估。
在直腸癌動物試驗模型中，美諾恒康的mRNA腫瘤疫苗顯示出了非常優(yōu)異的腫瘤抑制效果，能夠讓腫瘤體積徹底歸零。經過疫苗處理后，19只老鼠中，有13只老鼠腫瘤體積縮小歸零，占比達到68%。腫瘤體積歸零小鼠在第49天左右前腿分別重新接種CT26 和 Gene3-CT26 癌細胞，在未加任何處理的情況下這些腫瘤歸零小鼠不會結瘤，具有很好的抗腫瘤療效，表明有記憶性T細胞存在。在第77天重新接種肝癌細胞H22，在第94天TGI達到92.2%，表明疫苗具有長期抗腫瘤免疫保護效果，針對肝癌也有很好的療效。
此外，mRNA腫瘤疫苗在胰腺癌動物模型中也顯示出腫瘤生長抑制療效。在第一次實驗中，吳晨衍博士發(fā)現(xiàn)：美諾恒康的mRNA腫瘤疫苗的腫瘤生長抑制率達到了41%，并且沒有明顯的副作用；而陽性化療藥物順鉑的腫瘤生長抑制率雖達到55%，但副作用十分明顯。
胰腺癌被稱為“癌癥之王”，目前尚沒有大分子或是小分子藥物被證明能夠有效抑制胰腺癌。美諾恒康正在修改實驗方案，希望使mRNA腫瘤疫苗對胰腺癌有更好的抑制效果。如果研發(fā)成功，mRNA腫瘤疫苗的價值將十分可觀。
目前，美諾恒康的mRNA腫瘤疫苗正在申請中國專利，以推動產品盡快進行市場轉化。
尋找融資 推進下一步研發(fā)
吳晨衍指出：“過去7年，投資機構對PD-1和PD-L1抗體等研究熱點的投資都得到了不錯的回報。毫無疑問，mRNA腫瘤疫苗是制藥行業(yè)新的投資熱點?！泵乐Z恒康正在尋求3000萬元融資，以推進下一步的研發(fā)工作。
美諾恒康計劃將融資所得資金用于新建GMP實驗室，制備mRNA疫苗，并將脂肪納米顆粒（Lipid Nano Particle，LNP）制備工作外包出去（公司正在與專利公司討論專利授權，并與具備大規(guī)模LNP生產能力同時又有GMP資質的歐美公司洽談外包事宜）。公司還計劃將這筆資金用于開展動物藥效學實驗，以及用大鼠、猴子進行安全評估。
“如果融資順利，美諾恒康將在完成融資后的1至2年內完成LNP專利授權和生產、毒理實驗、藥效學實驗等臨床申報前的工作。”吳晨衍博士說，“臨床申報前的相關工作完成后，美諾恒康計劃在中國和美國同時提交IND申請”。
吳晨衍博士指出，目前有許多可用的靶點尚未開發(fā)出來，一旦開發(fā)成功，mRNA癌癥疫苗的治療效果將會更為顯著，更多的癌癥患者可以得到更好的救治。“在未來的2到3年內，美諾恒康會選擇新的腫瘤相關抗原作為靶點，擴大公司產品研發(fā)管線。”
