作為第三方，我們常常發(fā)現(xiàn)，談及挫敗的新藥研發(fā)案例時，往往能在社交媒體上獲得更多的關(guān)注，但也常常被藥企研發(fā)人員詬病我們在“幸災樂禍”。
事實上，所謂“失敗是成功之母”，如果你愿意學習的話，你將從這些案例中收獲寶貴的經(jīng)驗教訓。尤其在今年上半年，一些號稱擁有“硬核生物技術(shù)”的藥企，很多正處在水深火熱之中。
比如說基因治療Duchenne肌營養(yǎng)不良癥存在的安全性和療效性問題，以Xeljanz為代表的JAK抑制劑的長期安全性問題等等。以下列舉了今年上半年10個值得關(guān)注的新藥研發(fā)失敗案例。
aducanumab的失敗，Aβ靶點的失敗
Biogen宣布提前終止阿爾茨海默病藥物aducanumab兩項代號分別為ENGAGE和EMERGE的全球III期研究，主要是基于獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會分析認為，aducanumab對于阿爾茨海默病以及輕度阿爾茨海默病癡呆引起的輕度認知功能損傷沒有改善作用，很可能難以到達主要療效終點 。
在許多行業(yè)觀察人士看來，該試驗失敗不僅僅是Biogen一家公司的損失。該消息使得Biogen股價在盤前交易階段跌幅近30%，市值瞬間縮水150億美元之多，同時也讓業(yè)內(nèi)對Aβ靶點徹底失去信心。
在阿爾茨海默病領(lǐng)域，除了Aβ靶點，Biogen還與衛(wèi)材在合作開發(fā)BACE抑制劑藥物。后者是一種與β淀粉樣蛋白形成過程中的關(guān)鍵酶，抑制BACE，有望阻止大腦中淀粉樣蛋白斑塊的形成，具有改善和減緩疾病進展的潛力。
也有人說，當Biogen CEO Michel Vounatsos有機會根據(jù)該公司豐富的資源，實現(xiàn)多元化時，他反而選擇了加大對aducanumab的投資，錯過了最好的轉(zhuǎn)型機會，如今的失敗也使得其本人面臨更大的壓力，因為他正試圖糾正一艘方向似乎出現(xiàn)嚴重傾斜的大船。
Opdivo分子標記物TMB未能突圍
從技術(shù)上講，BMS在肺癌治療中聯(lián)合使用Opdivo和化療的失敗并沒有在上半年出現(xiàn)。但Endpoints News認為其它早晚會出現(xiàn)。
CheckMate -026研究上的失敗，讓BMS公司更加重視分子標記物在免疫治療中的意義，積極探索分子標記物，包括 PD-L1，TMB，MSI 和 TIL 等，對于臨床研究有著推進作用。
BMS調(diào)整了臨床結(jié)果策略，選取了高腫瘤突變負荷TMB(≥10) 為新的生物標志物，在Checkmate -227中證明了Opdivo 聯(lián)用 Yervoy 在無進展生存期（PFS）上顯著優(yōu)于化療，并遞交了 sBLA。但是在2019年3月，新數(shù)據(jù)顯示腫瘤TMB水平高或低的患者的生存結(jié)果沒有差異，BMS與FDA討論后已撤回了其sBLA。
總的來說，BMS已經(jīng)在他們這個最重要的藥物上經(jīng)歷了一系列挫折，他試圖將腫瘤突變作為成功的可靠生物標記物，但FDA沒有批準。隨著默沙東鞏固了主導地位，投資者預計BMS很難再趕上。
試驗設(shè)計和策略顯然受到了很大的指責。即使BMS公布使用三倍量Yervoy和化療的效果一樣——分析人士也開始把他之前的成功和現(xiàn)狀區(qū)分開。即使沒有確鑿的數(shù)據(jù)，默沙東也會被假設(shè)成贏家。
在與Celgene這樣的公司進行大規(guī)模合并之前，最不希望發(fā)生的就是失敗。當然，Celgene本身也有問題。
crenezumab折戟阿爾茨海默病
1月30日，羅氏宣布終止crenezumab治療早期阿爾茨海默病患者（前驅(qū)或輕度AD患者）的兩項III期CREAD I和CREAD 2臨床研究（見：又一個阿爾茨海默病新藥死在III期！）。
與Biogen不同，羅氏因為市場上大品種較多，可以相對輕松承受像crenezumab臨床試驗失敗的打擊。但它嚴重損害了合作伙伴AC Immune的聲譽，失敗消息一經(jīng)公布，后者的股價便暴跌66%。
Crenezumab是羅氏早在2006年就與AC Immune達成合作開發(fā)協(xié)議的一款anti-Aβ單抗藥物，在2014年的一項II期研究中遭遇過失敗，相比安慰劑不能明顯延緩輕中度阿爾茨海默病患者的認知及功能減退，沒有達到該研究的兩項主要終點。
這項失敗說明了人們從阿爾茨海默病這樣的作用機制不明的疾病中突圍是多么困難，這或許是大家都該領(lǐng)域如此重視的原因之一，也證明了企業(yè)通過借鑒前人失敗的臨床試驗，損失很大。臨床試驗失敗后，有的直接放棄，有的研究方向也從最開始的治療AD延伸至預防AD，這一策略能否湊效，還需拭目以待。
軟組織肉瘤藥物Lartruvo被歐盟撤市
今年1月，EMA發(fā)出通知建議醫(yī)生停止使用禮來的軟組織肉瘤藥物Lartruvo (通用名olaratumab)、除非醫(yī)生認為病人確實從中收益，并要求新增病人不要使用這個產(chǎn)品。
Lartruvo根據(jù)2016年一項133例患者的II期臨床結(jié)果獲批上市，成為軟組織肉瘤40年來首個新藥，在此之前，禮來公司這款藥品的銷售額已經(jīng)超過5億美元，歐洲約有1000多病人在用這個藥物。
但在1月份進行的驗證性研究中，一個叫做ANNOUNCE的III期臨床中與阿霉素聯(lián)用未能比阿霉素自己延長OS、錯過一級終點，聯(lián)合用藥組的PFS甚至短于阿霉素單方。
Endpoints News指出，未來以這種小規(guī)模臨床試驗獲批上市的藥物經(jīng)過驗證性研究后被撤市的情況將越來越常見。因為藥物的第一性是讓患者獲益而不是受到傷害。
Achaogen公司破產(chǎn)：未達預期的抗生素商業(yè)化難題
Achaogen公司的破產(chǎn)或說明（見：Achaogen申請破產(chǎn)，唯一新藥上市不到1年）：抗生素研發(fā)并不是一個好的賽道。
另一家創(chuàng)立于2006年的創(chuàng)新抗生素的公司Tetraphase為了將資源集中至治療復雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI）的XERAVA（eravacycline），取消了其內(nèi)部研究功能，據(jù)稱此舉預計每年可節(jié)省約800萬美元。
事實證明，在抗生素領(lǐng)域，比研發(fā)更為困難的地方是商業(yè)化。在Tetraphase前任CEO Guy Macdonald聲稱其抗生素銷售額將達到7億美元的高峰，然而市場并沒有達到他預期。該公司的股價也日漸下降，市值已經(jīng)萎縮到不足2100萬美元。
盡管一些中小企業(yè)在抗藥性持續(xù)增長的情況下全力以赴開發(fā)新產(chǎn)品，但該領(lǐng)域銷售上的慘淡表現(xiàn)，使得投資者盡量避開該領(lǐng)域。
前FDA局長Scott Gottlieb也曾敦促敦促采取新的藥品注冊的方式為抗生素創(chuàng)造一個可持續(xù)的市場，只是投資者的熱情似乎不高。也許有些事情必須改變（見：政府先采購，企業(yè)再開發(fā)！英國推出抗生素創(chuàng)新商業(yè)模式，呼吁全球跟進）。
投資者不會在沒有某種保證的情況下重返市場，除非他們能創(chuàng)造出下一次“停業(yè)清倉拍賣”(going-out-of-business auction)。
骨關(guān)節(jié)炎藥物tanezumab不良反應凸顯
研發(fā)項目很難扼殺。當禮來讓solanezumab進行阿爾茨海默病的關(guān)鍵III期研究卻空手而歸時，他們就充分證明了這一點。
2013年，隨著抗NGF類止痛藥在一片烏云下被閃電照亮，禮來與輝瑞達成了一項18億美元的合作協(xié)議，共同開發(fā)曾被后者于2012年擱置的抗NGF類止痛藥tanezumab。
但今年4月公布的數(shù)據(jù)顯示長期存在的安全問題，隨著晚期骨關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)腫脹的發(fā)展，不良反應呈劑量依賴性增加（見：贏了安慰劑，輸給陽性藥！輝瑞/禮來明星止痛藥tanezumab臨床開發(fā)再遭劫難）。
像Tim Anderson這樣的分析師已經(jīng)看夠了，其他同類藥物的劑量都被削減了，以便嘗試讓它們足夠安全，而作為一個大的新藥類別——止痛藥市場迫切需要新的治療方法。
然而，隨著研究結(jié)果的公布，這種藥物仍然頑固地留在禮來和輝瑞的后期研發(fā)中。如果這個項目可以被修復的話，那他們確實需要做一些事情。
失敗的抑郁癥藥物rapastinel
你可以說Allergan CEO Brent Saunders犯了一些錯誤。但rapastinel其中一個臨床試驗的災難，留下了非常令人不快的印記——只有并購交易才能抹去。
3月份，Allergan公布了NMDA受體調(diào)節(jié)劑rapastinel輔助治療重度抑郁癥（MDD）3項關(guān)鍵性III期臨床研究的頂線結(jié)果。在這3項緊急治療研究中，rapastinel治療組與安慰劑組在主要終點和關(guān)鍵次要終點方面沒有區(qū)別。
隨之而來的是25億美元的市值縮水，因為它的股票遭受了更多的損失，這給Saunders制造了一場完美的風暴。
由于董事長和CEO職位要求分開，Saunders幸存了下來，但也僅有61%的支持率。Saunders知道自己傷得很重，并承諾會努力走出困境。
這意味著Allergan將以630億美元的價格被收購，主要是基于AbbVie對其肉毒桿菌的專賣權(quán)感興趣。
Celgene與Forma Therapeutics散伙，受挫于交易潛規(guī)則
該公司與Celgene的交易一直受到生物技術(shù)公司的追捧，F(xiàn)orma團隊很幸運，也很聰明，找到業(yè)內(nèi)最受歡迎的合作伙伴。曾任Celgene商務(wù)拓展副總裁的George Golumbeski負責開支票，讓Celgene以提供辛苦錢來支持他們的眾多合作而聞名，他們讓合作伙伴負責創(chuàng)新。
然而，取消這些交易通常是在半夜，并埋葬研發(fā)成果。然而Forma創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Steve Tregay不太清楚這筆交易的結(jié)果。
Tregay不久就去世了，他的繼任者Frank Lee在Celgene公司向美國SEC提交的一份文件中指出了相關(guān)內(nèi)容。交易到最后可能并沒意思，但預示著某一天，當你合上賬本繼續(xù)前行時，你應該坦然面對。
媒體報道是雙向的，并不是都是煙花和爆米花。總有一個行為準則是我們都應該遵守的，比如說一定的透明度。
selonsertib一線治療NASH受挫
NASH是不會很快或很容易成功的。一系列規(guī)模較小的公司被迫宣告失敗。不過，憑借以往在丙肝領(lǐng)域的榮耀，吉利德希望保留自己在臨床方面的卓越聲譽。然而當他們失敗時，也更會被大家注意到。
分析師們對selonsertib 的III期臨床的失敗不以為然，這是他們在III期試驗遭遇的第二次重大失敗。
對吉利德來說，這次失敗幫助澄清了幾個重要問題。
第一，NASH需要采用雞尾酒療法，吉利德不會輕易放棄；
吉利德需要在新任CEO Daniel O’Day的領(lǐng)導下實現(xiàn)產(chǎn)品線多元化
Kite公司的CAR-T超還不足以成為一個高附加值產(chǎn)品。
那這是否意味著他們與Galapagos達成創(chuàng)紀錄的合作是正確的？顯然只有時間才能告訴我們。他們需要做正確的事情。
Bavencio如何與對手抗衡？
BMS并不是唯一一家面臨免疫檢查點抑制劑重大問題的大公司。從很多方面來看，輝瑞的處境要糟糕得多。
輝瑞斥資8.2億美元與默克合作開發(fā)PD-L1抑制劑Bavencio，以彌補其I/O上的落后。然而輝瑞并沒有為這個項目展示太多東西。
更糟糕的是，有一些流言蜚語說這是市場上設(shè)計最差的PD-1(L)1藥物之一。隨著新的競爭對手不斷涌入，弱者或?qū)⒃絹碓铰浜蟆?/span>
PD-1/PD-L1賽道絕對是呈現(xiàn)強者恒強的趨勢，長期的影響無法忽視。
