現(xiàn)如今，但凡對(duì)醫(yī)學(xué)稍微有點(diǎn)關(guān)心的人，都知道免疫治療是一種很有前途的抗癌療法。目前相當(dāng)受關(guān)注的一種免疫療法是PD-1抑制劑，比如大家經(jīng)常聽到的“K藥”、“O藥”等。
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在一些新聞報(bào)道中，我們往往會(huì)看到癌癥免疫療法在一部分患者中產(chǎn)生了非常明顯的療效，比如腫瘤明顯縮小甚至完全消失。但是PD-1抑制劑畢竟是一種非常年輕的治療方法，從第一位患者參加臨床試驗(yàn)到現(xiàn)在也只不過(guò)十多年，它的長(zhǎng)期療效怎么樣呢？
長(zhǎng)期隨訪結(jié)果揭曉
最近，由約翰·霍普金斯大學(xué)（Johns Hopkins University）的免疫治療專家領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)報(bào)告了一種PD-1抑制劑的長(zhǎng)期隨訪研究結(jié)果。這項(xiàng)研究發(fā)表在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志·腫瘤學(xué)》（JAMA Oncology）。
這項(xiàng)研究采用的藥物是納武利尤單抗（商品名Opdivo，俗稱“O藥”）。這是納武利尤單抗的第一個(gè)多次給藥臨床試驗(yàn)，參加試驗(yàn)的患者是既往治療失敗的晚期黑色素瘤、腎細(xì)胞癌或非小細(xì)胞肺癌的患者。
這項(xiàng)研究隨訪了270名成年男性和女性患者，結(jié)果顯示，5年生存率高于預(yù)期：黑色素瘤為34.2％，腎細(xì)胞癌為27.7％，非小細(xì)胞肺癌為15.6％。
千萬(wàn)不要小看這些數(shù)字。因?yàn)樵谶@項(xiàng)臨床試驗(yàn)開始的時(shí)候，也就是2008年，如果對(duì)這些晚期癌癥患者采用當(dāng)時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)治療，那么晚期黑色素瘤的3年生存率約為5％，晚期非小細(xì)胞肺癌的5年生存率為6％。也就是說(shuō)，納武利尤單抗治療大大提高了這些晚期癌癥患者的5年生存率。
PD-1是免疫細(xì)胞上的一種蛋白分子，它能與腫瘤細(xì)胞表達(dá)的PD-L1分子相互作用。癌細(xì)胞通過(guò)這種抑制性相互作用來(lái)“躲避”身體的免疫攻擊。納武利尤單抗和其他同類藥物抑制了PD-1的作用，恢復(fù)了免疫系統(tǒng)識(shí)別和殺死癌細(xì)胞的能力，使腫瘤細(xì)胞“無(wú)處藏身”。
哪些因素會(huì)影響長(zhǎng)期療效
研究報(bào)告的主要作者、約翰霍普金斯大學(xué)癌癥免疫療法研究所副主任Suzanne Topalian醫(yī)學(xué)博士表示，研究團(tuán)隊(duì)還確定了患者的一些臨床和實(shí)驗(yàn)室特征，這些特征與長(zhǎng)期療效有關(guān)。
這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤負(fù)荷較大的患者，或已擴(kuò)散至骨骼或肝臟的癌癥患者，生存5年的可能性顯著降低。
此外，在納武利尤單抗治療開始時(shí)，血液中免疫細(xì)胞（淋巴細(xì)胞）計(jì)數(shù)低的患者受益的可能性顯著降低——患者在進(jìn)入試驗(yàn)前接受的某些化療可能會(huì)降低其淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。
開始時(shí)的癥狀也可能影響長(zhǎng)期結(jié)果。Topalian博士指出，“進(jìn)入試驗(yàn)時(shí)沒有任何癌癥相關(guān)癥狀的患者，5年生存率顯著高于出現(xiàn)癥狀的患者?！?/span>
另外一個(gè)值得注意的是副作用。Topalian博士指出，在這項(xiàng)5年生存研究中發(fā)現(xiàn)，與沒有副作用的患者相比，出現(xiàn)納武利尤單抗相關(guān)副作用的患者，總生存時(shí)間顯著更長(zhǎng)：
對(duì)于有任何不良事件的患者，中位生存時(shí)間為19.8個(gè)月；
對(duì)于有嚴(yán)重不良事件的患者，中位生存時(shí)間為20.3個(gè)月；
而未發(fā)生任何不良事件的患者僅為5.8個(gè)月。
使用納武利尤單抗后，約10％至20％的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，包括肺部或腸道的炎癥反應(yīng)。納武利尤單抗最常見的副作用是疲勞和皮疹。在大多數(shù)情況下，免疫療法的副作用可以在臨床上進(jìn)行控制，以防止它們危及生命。
至于為什么不良事件似乎是使用納武利尤單抗的患者長(zhǎng)期生存的標(biāo)志，Topalian博士表示，她的研究團(tuán)隊(duì)和其他團(tuán)隊(duì)正在繼續(xù)探討具體的原因。
“納武利尤單抗會(huì)激活免疫反應(yīng)。雖然我們希望這些反應(yīng)僅針對(duì)癌細(xì)胞，但在某些情況下會(huì)產(chǎn)生溢出效應(yīng)，我們會(huì)遇到針對(duì)正常組織的免疫反應(yīng)?！彼f(shuō)， “如果患者發(fā)生這些副作用，那么倒有可能獲得更好的治療反應(yīng)和長(zhǎng)期效果。真正的問(wèn)題在于，我們是否可以設(shè)計(jì)出治療方法，來(lái)控制這些副作用，而又不會(huì)干擾抗腫瘤免疫反應(yīng)?！?/span>
癌癥免疫治療的未來(lái)
今年還有一項(xiàng)研究報(bào)告總結(jié)了另一款PD-1免疫治療藥物帕博利珠單抗（商品名可瑞達(dá)，俗稱“K藥”）的長(zhǎng)期療效，結(jié)果與納武利尤單抗相似：
在以前經(jīng)過(guò)治療的非小細(xì)胞肺癌患者中，5年總生存率達(dá)到相似的16％；其中，在腫瘤表達(dá)PD-L1陽(yáng)性的經(jīng)過(guò)治療患者中略高于25％。
在經(jīng)過(guò)治療的黑色素瘤患者中，5年生存率達(dá)到相同的34％。
盡管一部分患者獲得了長(zhǎng)期生存，這確實(shí)證實(shí)了針對(duì)PD-1/PD-L1的藥物在癌癥免疫治療中的作用，但值得注意的是，這些藥物作為單一療法尚未產(chǎn)生足夠的活性和功效來(lái)取代晚期實(shí)體瘤一線治療中的標(biāo)準(zhǔn)治療（除了黑素瘤和表達(dá)高水平PD-L1的非小細(xì)胞肺癌之外）。在胃癌、食道癌、頭頸部腫瘤和膀胱癌患者，新的研究結(jié)果也顯示單一療法只能局限于符合嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)的一小部分患者。
所以，免疫治療雖好，但在大多數(shù)情況下，也并不能單槍匹馬，包打天下。
目前，以PD-1/PD-L1抑制劑類藥物作為骨干的聯(lián)合療法研究正在呈指數(shù)式增長(zhǎng)。有科學(xué)家在一篇文章列舉了超過(guò)2250項(xiàng)免疫治療試驗(yàn)，其中1716項(xiàng)是研究PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑，共有240多種組合藥物。另外，有關(guān)個(gè)體化免疫治療的研究也在增加。
我們祝賀醫(yī)生和科學(xué)家在癌癥免疫治療領(lǐng)域取得的這些了不起的成就，并期待他們帶來(lái)更多更好的藥物和治療！
參考資料
[1] Favorable Five-Year Survival Reported For Patients With Advanced Cancer Treated With The Immunotherapy Drug Nivolumab. Retrieved Jul 29, 2019, from https://www.hopkinsmedicine.org/news/newsroom/news-releases/favorable-five-year-survival-reported-for-patients-with-advanced-cancer-treated-with-the-immunotherapy-drug-nivolumab
[2] Topalian, et al. (2019). JAMA Oncology, https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2738775
[2] Zimmermann, et al. (2019). JAMA Oncology, https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2738769
