醫(yī)藥投資：三款新藥已獲批，“不限癌種”療法大放異彩，走進中國還有多遠(yuǎn)？

2019-08-05 10:37:53

8月1日，默沙東（MSD）公司宣布，美國FDA批準(zhǔn)該公司的重磅PD-1抑制劑帕博利珠單抗（Keytruda），作為單藥療法治療復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌患者（ESCC），這是帕博利珠單抗獲批的第21項適應(yīng)癥。2017年，F(xiàn)DA曾加速批準(zhǔn)該藥用于治療帶有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（dMMR）的實體瘤患者。這是FDA批準(zhǔn)的首款不依照腫瘤來源，而是依照生物標(biāo)志物進行區(qū)分的抗腫瘤療法，具有里程碑式的意義。2018年7月，帕博利珠單抗在中國獲批上市，用于治療黑色素瘤。


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隨著DNA測序技術(shù)的發(fā)展，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)取得了巨大的進步。以帕博利珠單抗為起點，越來越多的“不限癌種”候選藥物被納入臨床開發(fā)。截至目前，全球已有三款“不限癌種”藥物獲批上市，包括帕博利珠單抗，拉羅替尼（larotrectinib）和恩曲替尼（entrectinib）。通過先進的分子診斷技術(shù)，根據(jù)患者體內(nèi)的癌癥驅(qū)動因子，遞送精準(zhǔn)療法。這些已獲批上市和在研的“不限癌種”新藥，反映了科學(xué)家在使用生物標(biāo)志物指導(dǎo)藥物研發(fā)和靶向遞送藥物領(lǐng)域方面取得的重大進展，醫(yī)生們將越來越有能力讓合適的患者在正確的時間獲得匹配藥物的治療。


1.拉羅替尼（larotrectinib）


拉羅替尼是新一代具備高度特異性的口服TRK抑制劑，在多種攜帶NTRK基因融合的實體瘤患者中表現(xiàn)出良好的療效，總緩解率達到75%。這些癌癥患者包括肺癌、甲狀腺癌、唾液腺癌、軟組織肉瘤等癌癥類型。它是一款從早期開發(fā)時期開始就針對特定基因突變，而不針對特定癌癥種類的抗癌新藥，此前獲得美國FDA的突破性療法認(rèn)定，孤兒藥資格和罕見兒科疾病認(rèn)定。在藥物研發(fā)過程中，檢驗該藥物療效的臨床試驗則采用了“籃子試驗”的試驗設(shè)計。即不按照患癌組織來募集患者，而是按照腫瘤的分子特征來募集患者。


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2018年11月27日，Loxo Oncology和拜耳（Bayer）公司聯(lián)合宣布，FDA加速批準(zhǔn)雙方共同開發(fā)的拉羅替尼（商品名：Vitrakvi）上市，用于治療攜帶NTRK基因融合的成年和兒童局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者，不需考慮癌癥的發(fā)生區(qū)域。這一藥物的批準(zhǔn)，是癌癥療法從“基于癌癥在體內(nèi)的起源”轉(zhuǎn)向“基于腫瘤的遺傳特征”這一演變過程中的重要里程碑。今年3月，拉羅替尼的臨床試驗申請在中國獲得默示許可，目前該藥正在中國開展兩項國際多中心試驗。


另一款同樣來自Loxo Oncology的“不限癌種”候選藥物BAY 2731954，則是一種口服在研藥物，它用于治療對最初TRK抑制劑療法產(chǎn)生抗性的癌癥患者。2月18日，禮來（Lily）公司宣布完成對Loxo Oncology公司的收購，隨著收購的完成，拜耳（Bayer）公司宣布行使選擇權(quán)，獲得全球開發(fā)和推廣拉羅替尼和BAY 2731954（LOXO-195）的權(quán)益。BAY 2731954用于治療攜帶NTRK基因融合的兒童和成人實體瘤患者。目前，這款在研療法在1/2期臨床試驗中，用于治療已經(jīng)接受過一種TRK抑制劑治療，但是癥狀繼續(xù)惡化的NTRK融合癌癥患者。根據(jù)CDE受理目錄和China drug trails相關(guān)查詢，目前該藥尚未在中國開展臨床研究。


2.恩曲替尼（entrectinib）


恩曲替尼是羅氏（Roche）公司開發(fā)的一款針對NTRK和ROS1基因融合而設(shè)計的特異性酪氨酸激酶抑制劑，它能夠抑制TRK A/B/C和ROS1激酶活性。NTRK基因融合可能出現(xiàn)在起源于身體不同位置的腫瘤中，包括乳腺癌、膽管癌、結(jié)直腸癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌，非小細(xì)胞肺癌，胰腺癌等等。這款“不限癌種”的精準(zhǔn)抗癌療法在治療NTRK融合陽性實體瘤患者中，達到57.4%的客觀緩解率，而且達到54.5%的顱內(nèi)客觀緩解率。


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6月19日，羅氏宣布恩曲替尼（商品名：Rozlytrek）獲得日本厚生勞動省批準(zhǔn)，治療攜帶NTRK基因融合的晚期復(fù)發(fā)實體瘤患者。這是恩曲替尼在全球范圍內(nèi)首次獲批。繼拉羅替尼獲得FDA批準(zhǔn)上市之后，這是第二款靶向NTRK基因融合的精準(zhǔn)療法獲得批準(zhǔn)上市。目前，恩曲替尼的新藥申請已被美國FDA授予優(yōu)先審評資格，用于治療NTRK融合陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者，以及ROS1融合陽性的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。根據(jù)CDE受理目錄和China drug trails相關(guān)查詢，目前該藥尚未在中國開展臨床研究。


3.MRTX849


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MRTX849是一種口服小分子抑制劑，有效地對KRAS G12C突變體進行選擇性抑制。與拉羅替尼類似，這是一款針對特定基因突變而“不限癌種”的靶向藥。1月17日，靶向腫瘤藥物公司Mirati Therapeutics宣布，精準(zhǔn)靶向KRAS特定突變體的抑制劑MRTX849啟動1/2期臨床試驗，旨在治療攜帶KRAS G12C突變的實體瘤晚期患者。此次啟動的1/2期臨床試驗將在KRAS基因突變鑒定為G12C陽性的實體瘤晚期患者中評估MRTX849作為單藥療法的效果，包括安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和初步抗腫瘤活性。根據(jù)CDE受理目錄和China drug trails相關(guān)查詢，目前該藥尚未在中國開展臨床研究。


4.IDE196


7月13日，IDEAYA Biosciences宣布，其在研蛋白激酶C（PKC）小分子抑制劑IDE196，在治療攜帶GNAQ或GNA11基因突變，或攜帶PRKC基因融合的實體瘤患者的1/2期臨床試驗中，完成首例患者給藥。值得一提的是，這是一種基因生物標(biāo)志物驅(qū)動的“不限癌種”的“籃子”臨床試驗。研究顯示，在多種實體腫瘤中可觀察到GNAQ和GNA11基因突變，例如轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤，皮膚黑色素瘤，結(jié)直腸癌，胰腺癌，胃癌，宮頸癌，肺腺癌和膀胱癌等。PRKC基因融合發(fā)生在食道癌，乳腺癌和肺癌中。根據(jù)CDE受理目錄和China drug trails相關(guān)查詢，目前該藥尚未在中國開展臨床研究。


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除此之外，一些處于臨床前階段的研究也值得關(guān)注。7月中旬，《細(xì)胞》子刊Cell Metabolism上刊登的一項新研究，找到了一個在多種癌癥中普遍存在的新靶點。研究人員發(fā)現(xiàn)，一種叫作LPCAT1（溶血磷脂酰膽堿?；D(zhuǎn)移酶）的蛋白酶是癌細(xì)胞基因異常和代謝異常的“結(jié)合點”，對腫瘤的生長起到重要作用。研究人員分析臨床樣本和癌細(xì)胞系的測序數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，在肺癌、卵巢癌、膀胱癌和侵襲性乳腺癌等多種惡性腫瘤中，超過30%的患者有LPCAT1基因拷貝數(shù)增加的現(xiàn)象。不僅如此，在包括腎癌、肝癌、宮頸癌和黑色素瘤等多種腫瘤中，LPCAT1表達升高還和患者總生存率降低有對應(yīng)關(guān)系。研究顯示，在多種癌癥小鼠中，減少這種酶，可以遏制腫瘤生長，提高存活率。這一發(fā)現(xiàn)有望推動一款全新的“不限癌種”靶點新藥進入臨床開發(fā)。
在中國，盡管帕博利珠單抗已在去年獲批上市，并相繼獲批黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥。但嚴(yán)格來說，中國尚未有一款“不限癌種”創(chuàng)新療法獲批上市。拉羅替尼目前正在中國開展兩項國際多中心試驗。此外的4款候選藥均未在中國申報或開展臨床研究。期待這些產(chǎn)品能夠盡快進入中國，為廣大癌癥患者帶來新的治療選擇。