七夕情人節(jié)，牛郎會(huì)織女。在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，不少以PD-1為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑似乎也到了“青春期”，正在尋找適合自己的“對(duì)象”，以期擴(kuò)展這一創(chuàng)新療法的療效和適用范圍。今年3月，默沙東的PD-1抑制劑帕博利珠單抗（Keytruda）聯(lián)合化療在中國(guó)獲批一線治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。在代號(hào)為Keynote-189的臨床試驗(yàn)中，聯(lián)合用藥總緩解率是單用化療的兩倍以上，同時(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了51%！對(duì)于晚期肺癌患者而言，這是極大的進(jìn)步。作為中國(guó)首個(gè)PD-1抗體“牽手”成功的案例，帕博利珠單抗+化療的組合給中國(guó)開(kāi)發(fā)PD-1的企業(yè)不少信心。今天，我們就來(lái)“八卦”一下，中國(guó)已經(jīng)獲批上市的PD-1抗體們，都有哪些“牽手對(duì)象”。
▲中國(guó)已獲批上市的PD-1抗體（表格由醫(yī)藥觀瀾整理，數(shù)據(jù)來(lái)源：China drug trials）
拓展閱讀：抗擊癌癥！中國(guó)PD-1免疫聯(lián)合療法開(kāi)發(fā)取得這些新進(jìn)展
▲正在中國(guó)開(kāi)展的聯(lián)合療法臨床試驗(yàn)一覽（表格由醫(yī)藥觀瀾整理，數(shù)據(jù)來(lái)源：China drug trials）
由百時(shí)美施貴寶（BMS）開(kāi)發(fā)的納武利尤單抗是中國(guó)第一款獲批上市的PD-1抑制劑，其在中國(guó)開(kāi)展最多的聯(lián)合療法組合是與伊匹木單抗聯(lián)用。后者是一款抗CTLA-4單克隆抗體，也是一款免疫檢查點(diǎn)抑制劑。在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)上，該組合共登記了10項(xiàng)臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥包括NSCLC、尿路上皮癌、腎細(xì)胞癌、食管鱗癌、胸膜間皮瘤、小細(xì)胞肺癌和胃癌或胃食管交界處癌，且大多數(shù)為國(guó)際多中心3期試驗(yàn)。事實(shí)上，納武利尤單抗+伊匹木單抗的組合也是全球首個(gè)獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的免疫腫瘤藥物聯(lián)合療法，已在美國(guó)獲批治療黑色素瘤、結(jié)直腸癌、以及腎癌。在一項(xiàng)名為CheckMate 067的3期臨床研究中，該組合取得了亮眼的結(jié)果：相比CTLA-4、PD-1單藥治療，聯(lián)合這兩種藥物治療晚期黑色素瘤患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)分別下降了46%和35%。
BMS在中國(guó)開(kāi)展了一項(xiàng)納武利尤單抗聯(lián)合IDO1抑制劑BMS-986205治療高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的2期試驗(yàn)。BMS-986205是一款全新的IDO1抑制劑。在一項(xiàng)名為CA017-003的1/2a期臨床試驗(yàn)中，BMS-986205與Opdivo的組合有效彰顯出了抗癌潛力。在25名接受過(guò)大量治療的膀胱癌患者中，這一組合取得的客觀緩解率和疾病控制率分別為32%和44%。
▲正在中國(guó)開(kāi)展的聯(lián)合療法臨床試驗(yàn)一覽（表格由醫(yī)藥觀瀾整理，數(shù)據(jù)來(lái)源：China drug trials）
牽手對(duì)象1：化療
在中國(guó)，由默沙東（MSD）開(kāi)發(fā)的帕博利珠單抗聯(lián)合最多的便是化療。在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)上，該藥共登記了4項(xiàng)該聯(lián)合療法的臨床試驗(yàn)，這些臨床試驗(yàn)均為國(guó)際多中心3期研究。適應(yīng)癥除了已獲批的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）外，還有晚期胃癌和食管癌。
ClinicalTrials網(wǎng)站上顯示，中山大學(xué)利用帕博利珠單抗加侖伐替尼的組合開(kāi)展了5項(xiàng)針對(duì)晚期肝細(xì)胞癌的臨床研究，其中1項(xiàng)已進(jìn)入3期試驗(yàn)。另1項(xiàng)針對(duì)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的研究也已經(jīng)開(kāi)展。另外，北京協(xié)和醫(yī)院也利用該組合在晚期肝膽腫瘤上進(jìn)行了探索，包括惡性原發(fā)性肝癌和膽管癌。侖伐替尼是由日本衛(wèi)材公司開(kāi)發(fā)的多靶點(diǎn)VEGFR受體抑制劑，在美國(guó)已被批準(zhǔn)用于一線治療甲狀腺癌、腎細(xì)胞癌和肝細(xì)胞癌等患者。該聯(lián)合療法用于晚期腎癌曾獲得美國(guó)FDA授予的突破性療法認(rèn)定。
ClinicalTrials網(wǎng)站還登記了2項(xiàng)帕博利珠單抗聯(lián)合細(xì)胞療法的研究，均為比較單獨(dú)的PD-1與PD-1加自體樹(shù)突細(xì)胞-細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（DC-CIK）免疫治療在晚期實(shí)體瘤患者中的臨床療效和毒性。
▲正在中國(guó)開(kāi)展的聯(lián)合療法臨床試驗(yàn)一覽（表格由醫(yī)藥觀瀾整理，數(shù)據(jù)來(lái)源：China drug trials）
由君實(shí)生物開(kāi)發(fā)的特瑞普利單抗，是中國(guó)獲批上市的第三款PD-1抗體。與帕博利珠單抗類似，該藥最常見(jiàn)的“牽手對(duì)象”也是化療。在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)上，該藥共登記了9項(xiàng)該組合療法的臨床試驗(yàn)，其中7項(xiàng)已進(jìn)展至臨床3期。這些化療方案包括培美曲塞及卡鉑、白蛋白紫杉醇、依托泊苷及鉑類、GP方案等；適應(yīng)癥涵蓋NSCLC、小細(xì)胞肺癌、食管鱗癌、鼻咽癌、三陰乳腺癌。值得注意的是，君實(shí)生物在去年7月與石藥集團(tuán)達(dá)成了合作，雙方將開(kāi)展特瑞普利單抗與白蛋白紫杉醇組合用于治療乳腺癌。
在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)上，君實(shí)生物還開(kāi)展了一項(xiàng)放療聯(lián)合特瑞普利單抗治療晚期三陰性乳腺癌的前瞻性1期臨床研究。目前，這項(xiàng)研究正在招募階段，計(jì)劃在中國(guó)招募54人。
君實(shí)生物曾與百泰生物達(dá)成合作，將其PD-1單抗特瑞普利單抗與后者開(kāi)發(fā)的尼妥珠單抗聯(lián)合用于晚期食管鱗狀細(xì)胞癌，這是一項(xiàng)開(kāi)放的2期臨床研究。尼妥珠單抗是一種靶向EGFR的單克隆抗體，2018年在中國(guó)獲批上市用于治療頭頸癌。
在2018年ASCO年會(huì)上，特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼一線治療晚期粘膜黑色素瘤的1b 期臨床研究曾亮相。研究顯示，對(duì)全部33例患者進(jìn)行腫瘤評(píng)估，獲得客觀緩解率為 60.6%（20/33），疾病控制率達(dá)到87.9%（29/33）。阿昔替尼是一種口服的，作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1，2和3的強(qiáng)效和高選擇性酪氨酸激酶抑制劑，2015年在中國(guó)被批準(zhǔn)用于進(jìn)展期腎細(xì)胞癌的成人患者。
牽手對(duì)象6：vorolanib（CM082）今年1月，貝達(dá)藥業(yè)宣布其全資子公司卡南吉醫(yī)藥收到中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）簽發(fā)的vorolanib（CM082）與特瑞普利單抗注射液聯(lián)用的《臨床試驗(yàn)通知書(shū)》，批準(zhǔn)開(kāi)展用于既往未經(jīng)治療的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性黏膜黑色素瘤的臨床試驗(yàn)。CM082是貝達(dá)藥業(yè)旗下的一款針對(duì)VEGFR和PDGFR靶點(diǎn)的多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶（RTKs）抑制劑，可抑制新生血管生成及腫瘤生長(zhǎng)，并能克服同類靶向藥常見(jiàn)的高毒副作用。
今年4月，亞盛醫(yī)藥與君實(shí)生物宣布達(dá)成一項(xiàng)戰(zhàn)略合作協(xié)議。雙方將針對(duì)亞盛醫(yī)藥特有的細(xì)胞凋亡抑制蛋白（IAP蛋白）抑制劑APG-1387與君實(shí)生物的抗PD-1單抗特瑞普利單抗的聯(lián)合用藥在中國(guó)大陸進(jìn)行臨床探索，治療包括腫瘤（實(shí)體瘤與血液瘤），特別是難治性腫瘤、藥物耐受性腫瘤等和其他雙方另行確定的適應(yīng)癥。
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牽手對(duì)象1：IBI305
信達(dá)生物圍繞信迪利單抗在中國(guó)開(kāi)展最多的聯(lián)合療法組合是與其抗VEGF單抗IBI305聯(lián)用。就在今天，該公司信迪利單抗聯(lián)合IBI305臨床研究招募一線晚期肝癌患者。IBI305是重組抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）人源化單克隆抗體注射液，據(jù)悉，該藥已向NMPA申請(qǐng)上市。在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)上，信達(dá)生物共登記了6項(xiàng)該組合的臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥包括肺癌和肝細(xì)胞癌，其中4項(xiàng)已進(jìn)展至臨床3期。
牽手對(duì)象2：化療
在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)，信達(dá)生物還開(kāi)展了4項(xiàng)信迪利單抗聯(lián)合化療的臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥涉及NSCLC、胃及胃食管交界腺癌、食管鱗癌等。這些化療方案有吉西他濱和鉑類、XELOX方案、TP方案等。該聯(lián)合療法用于一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NCT02937116，隊(duì)列D和隊(duì)列E）的初步試驗(yàn)數(shù)據(jù)也在今年ASCO亮相。數(shù)據(jù)顯示，隊(duì)列D和隊(duì)列E客觀緩解率分別為68.4%和64.7%，中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為11.4個(gè)月和6.5個(gè)月。
牽手對(duì)象3：呋喹替尼
去年11月，和記黃埔醫(yī)藥與信達(dá)生物達(dá)成合作，將探索呋喹替尼與信迪利單抗聯(lián)合用于多種實(shí)體瘤。呋喹替尼是一種新型的高選擇性小分子VEGFR1、2及3抑制劑，已在中國(guó)獲批用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。在臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可公示中，呋喹替尼膠囊聯(lián)合信迪利單抗的2/3期臨床研究已被批準(zhǔn)。
牽手對(duì)象4：西達(dá)本胺
信達(dá)生物曾與微芯生物達(dá)成臨床合作研究。在ClinicalTrials網(wǎng)站上，登記了一項(xiàng)信迪利單抗與微芯生物自主研發(fā)的西達(dá)本胺聯(lián)合用于復(fù)發(fā)/難治結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的1b/2期研究。西達(dá)本胺是一種組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACi），2014年在中國(guó)獲批上市。此外，該組合還將與IBI305聯(lián)合用于晚期結(jié)直腸癌的治療。
▲正在中國(guó)開(kāi)展的聯(lián)合療法臨床試驗(yàn)一覽（表格由醫(yī)藥觀瀾整理，數(shù)據(jù)來(lái)源：China drug trials）
在中國(guó)，與卡瑞利珠單抗聯(lián)合用藥最多的是阿帕替尼。后者也是恒瑞醫(yī)藥創(chuàng)新研發(fā)的一款針對(duì)晚期胃癌的的小分子靶向藥物，2014年在中國(guó)獲批上市。在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)上，恒瑞醫(yī)藥共登記了8項(xiàng)該組合的臨床試驗(yàn)，其中6項(xiàng)為2期試驗(yàn)，涉及適應(yīng)癥包括NSCLC、小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌、軟組織肉瘤。在一項(xiàng)卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療晚期肝細(xì)胞癌、胃及胃食管結(jié)合部腺癌的1b期研究中，該組合治療晚期肝細(xì)胞癌的客觀緩解率高達(dá) 50%，6 周的疾病控制率達(dá)到 93%。
在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)上，恒瑞醫(yī)藥開(kāi)展了一項(xiàng)卡瑞利珠單抗與蘋(píng)果酸法米替尼合用治療泌尿、婦科腫瘤的2期臨床試驗(yàn)。法米替尼是恒瑞醫(yī)藥開(kāi)發(fā)的一款口服多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑，具有抗增殖和抑制血管生成的雙重抗腫瘤作用。目前，法米替尼針對(duì)結(jié)直腸癌患者的3期臨床試驗(yàn)已完成，恒瑞醫(yī)藥已在中國(guó)遞交新藥上市申請(qǐng)。
卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療也是一個(gè)常見(jiàn)組合。在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)上，恒瑞醫(yī)藥開(kāi)展了6項(xiàng)該組合的臨床研究，化療方案有XELOX方案和FOLFOX4方案，適應(yīng)癥包括NSCLC、肝細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、食管癌、鼻咽癌等。今年7月，恒瑞醫(yī)藥宣布卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，收到NMPA核準(zhǔn)簽發(fā)的《臨床試驗(yàn)通知書(shū)》，適應(yīng)癥分別為晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（GC）或胃食管交界處癌（GEJ），及晚期肝細(xì)胞癌。
恒瑞醫(yī)藥在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)上登記了2項(xiàng)卡瑞利珠單抗聯(lián)合放療的臨床研究，適應(yīng)癥分別為食管鱗狀細(xì)胞癌和肝細(xì)胞癌。
恒瑞醫(yī)藥在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)上登記了2項(xiàng)卡瑞利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗的臨床研究，適應(yīng)癥分別為NSCLC和結(jié)直腸癌。其中，貝伐單抗是一款抑制腫瘤血管生成的藥，BP102是貝伐單抗的生物類似藥。
恒瑞醫(yī)藥在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)上登記了一項(xiàng)卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼及氟唑帕利治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌的開(kāi)放、多中心、劑量探索的1b期臨床研究。目前，該研究正在進(jìn)行中，尚未招募。
在一項(xiàng)編號(hào)為NCT03171220的研究中，恒瑞醫(yī)藥將其PD-1與新抗原反應(yīng)性T細(xì)胞（NRTs）聯(lián)合用于晚期難治性實(shí)體瘤患者。該研究已在2017年啟動(dòng)，計(jì)劃在明年底完成。
在一項(xiàng)編號(hào)為NCT03527251的研究中，中山大學(xué)對(duì)卡瑞利珠單抗聯(lián)合伊匹木單抗在NSCLC患者中展開(kāi)了研究。這是一項(xiàng)始于去年5月的1期臨床研究，計(jì)劃招募10名受試者，預(yù)計(jì)將會(huì)在今年12月底完成研究。
除了上述盤(pán)點(diǎn)的5款已在中國(guó)上市PD-1抗體之外，其他正在臨床開(kāi)發(fā)階段的其他同類產(chǎn)品也正在積極探索更有效的免疫組合。例如，百濟(jì)神州在去年與Mirati公司達(dá)成合作，將開(kāi)展對(duì)sitravatinib與百濟(jì)神州的PD-1候選物替雷利珠單抗聯(lián)合用藥的研究，目前該研究已進(jìn)展至1b期。今年4月，百濟(jì)神州與BioAtla就有條件激活的CTLA-4抑制劑達(dá)成合作協(xié)議，其中一項(xiàng)合作內(nèi)容便是測(cè)試CTLA-4與百濟(jì)神州PD-1的聯(lián)合療法。據(jù)悉，百濟(jì)神州已向NMPA遞交了替雷利珠單抗用于經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤和尿路上皮癌2項(xiàng)適應(yīng)癥的新藥上市申請(qǐng)。
同樣是免疫檢查點(diǎn)抑制劑，幾款已在中國(guó)進(jìn)展至臨床后期的PD-L1抗體也在尋找組合療法的路上。基石藥業(yè)旗下腫瘤免疫藥物PD-L1單抗CS1001一線聯(lián)合化療治療胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌的3期臨床試驗(yàn)GEMSTONE-303已在今年4月實(shí)現(xiàn)首例患者給藥。此外，該公司還分別與拜耳、英派藥業(yè)等公司達(dá)成合作，以期開(kāi)發(fā)CS1001聯(lián)合口服多激酶抑制劑瑞戈非尼，以及CS1001聯(lián)合PARP抑制劑IMP4297治療多種癌癥。
由羅氏開(kāi)發(fā)的PD-L1單抗atezolizumab已向中國(guó)NMPA遞交了上市申請(qǐng)。該藥聯(lián)合化療治療三陰乳腺癌的臨床研究已進(jìn)展至臨床3期。此前3月，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)該聯(lián)合療法用于廣泛期小細(xì)胞肺癌的一線治療。該藥還在中國(guó)開(kāi)展了與貝伐珠單抗聯(lián)合治療肝細(xì)胞癌的3期研究。同樣已向中國(guó)遞交上市申請(qǐng)的PD-L1抗體還有阿斯利康旗下的durvalumab。該公司在今年6月宣布durvalumab的組合療法在一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的3期臨床試驗(yàn)中，達(dá)到了試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。目前，該藥也在中國(guó)開(kāi)展了與tremelimumab聯(lián)合治療肝細(xì)胞癌的2期研究。
與當(dāng)下一夫一妻婚姻制不同的是，在腫瘤免疫領(lǐng)域并不要求PD-1/L1抗體要“專情”。只要兩種療法組合能夠帶來(lái)更好的（具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）療效，在安全性可以接受的前提下，這樣的組合就能夠得到認(rèn)可。從上述盤(pán)點(diǎn)中也不難發(fā)現(xiàn)，一些靶向藥物、化療和放療都是PD-1/L1的常見(jiàn)搭配。人們之所以熱衷于推動(dòng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑與其他療法“牽手”，很大一個(gè)原因是這類藥物作為單藥療法的響應(yīng)率并不高（10%-35%）。正是如此，基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的創(chuàng)新組合療法正在成為這一領(lǐng)域的熱點(diǎn)，同時(shí)也是很多公司的重要研發(fā)策略。隨著科學(xué)的不斷探索，相信更多“牽手”成功的免疫組合療法能夠獲批上市，從而讓更多患者獲益其中。
