不記得自己的名字，不記得回家的路，甚至?xí)醚栏嘟o親人打電話。這些都是阿爾茨海默?。ˋD）發(fā)病的主要癥狀。有公開(kāi)數(shù)據(jù)顯示，2018年全球共有5000萬(wàn)人患病，該疾病造成的記憶障礙和認(rèn)知異常，對(duì)患者及其家屬的生活產(chǎn)生嚴(yán)重影響。過(guò)去三十年來(lái)，來(lái)自世界各國(guó)的不少新藥研發(fā)企業(yè)一直致力于阿爾茨海默病的研究，找尋它的解決方案，研發(fā)思路有針對(duì)β-淀粉樣蛋白、Tau蛋白、乙酰膽堿、及疫苗。但很多在研藥物大部分止步于臨床，至今沒(méi)有創(chuàng)新型藥物成功上市。在研究AD發(fā)病機(jī)制和尋找有效靶點(diǎn)治療疾病上，科學(xué)家始終沒(méi)有放棄，堅(jiān)持不懈的努力也有不少取得了不錯(cuò)的進(jìn)展。就在今日，衛(wèi)材株式會(huì)社公告了其在阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議(AAIC)期間展示的口服β-淀粉樣蛋白裂解酶(BACE)抑制劑elenbecestat治療AD的研究數(shù)據(jù)。在一項(xiàng)2期臨床研究中，患者在接受50mg elenbecestat給藥后，18個(gè)月時(shí)淀粉樣PET顯示大腦中淀粉樣蛋白量顯著減少，且整體惡化程度較小，同時(shí)耐受性可接受。這項(xiàng)研究結(jié)果也再次讓科學(xué)家們堅(jiān)定減少β-淀粉樣蛋白(Aβ)產(chǎn)生是一條抑制AD發(fā)病的合理途徑。在中國(guó)，一些另辟蹊徑的研究思路正在不同企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行著。今天，我們將針對(duì)這些AD在研新藥研究現(xiàn)狀進(jìn)行盤(pán)點(diǎn)。1.禮來(lái)——LY3314814
LY-3314814是一種口服β-淀粉樣前體蛋白裂解酶(BACE)抑制劑，用于早期阿爾茨海默病的治療。BACE是與β-淀粉樣蛋白形成相關(guān)的蛋白酶，抑制BACE，有望阻止淀粉樣蛋白斑塊的形成，并最終減緩疾病的進(jìn)展。禮來(lái)和阿斯利康于2014年達(dá)成戰(zhàn)略聯(lián)盟，合作開(kāi)發(fā)及商業(yè)化AZD3293（或稱LY3314814）。根據(jù)協(xié)議條款，禮來(lái)將領(lǐng)導(dǎo)臨床試驗(yàn)，阿斯利康則負(fù)責(zé)該藥的生產(chǎn)。目前，該藥正在全球多個(gè)國(guó)家開(kāi)展名為DABREAK的國(guó)際多中心3期臨床試驗(yàn)，并計(jì)劃在中國(guó)入組40人（中國(guó)臨床試驗(yàn)登記號(hào)：CTR20170591）。
Gantenerumab是一種完全人源化單克隆抗體，可與β－淀粉樣蛋白斑塊特異性結(jié)合，用于治療阿爾茨海默病。該藥曾在一個(gè)針對(duì)早期AD病人的3期臨床中遭遇失敗，不過(guò)后來(lái)該藥的后期開(kāi)發(fā)再次被羅氏重啟。目前，一項(xiàng)評(píng)價(jià)gantenerumab治療早期AD的有效性和安全性的國(guó)際多中心3期研究正在中國(guó)進(jìn)行中（中國(guó)臨床試驗(yàn)登記號(hào)：CTR20182180）。
博芮健制藥的first-in-class新藥BrAD-R13，是小分子TrkB受體激動(dòng)劑。藥效試驗(yàn)表明，AD模型小鼠長(zhǎng)期口服BrAD-R13可激活腦內(nèi)TrkB及其下游信號(hào)通路，產(chǎn)生包括減少突觸丟失和改善電生理等神經(jīng)保護(hù)作用，同時(shí)與AD相關(guān)的biomarker（Aβ、Tau等）也都有所降低，最終在行為學(xué)檢測(cè)中表現(xiàn)出學(xué)習(xí)與記憶能力的提升。研究結(jié)果表明，BrAD-R13及其活性代謝產(chǎn)物可以模擬BDNF的生理作用，并改善AD模型小鼠的突觸功能障礙和認(rèn)知缺陷。2017年7月，BrAD-R13獲得了美國(guó)FDA臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬用于治療輕中度阿爾茨海默病。
甘露寡糖二酸（GV-971)是從海藻中提取的海洋寡糖類分子，由中國(guó)海洋大學(xué)、上海藥物研究所和綠谷制藥聯(lián)合開(kāi)發(fā)。不同于傳統(tǒng)靶向抗體藥物，它能夠多位點(diǎn)、多片段、多狀態(tài)地捕獲β-淀粉樣蛋白，抑制Aβ纖絲形成，使已形成的纖絲解聚為無(wú)毒單體。3期臨床研究結(jié)果顯示，GV-971能明顯改善AD患者認(rèn)知功能障礙，與安慰劑組相比，ADAS-cog12量表平均改善值為2.54，具有極其顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.0001）。2018年10月，綠谷制藥向中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）遞交甘露寡糖二酸（GV-971）的新藥上市申請(qǐng)，適應(yīng)癥為輕中度阿爾茨海默病。6.中國(guó)科學(xué)院—GIBH130
1.1類新藥GIBH130是全新結(jié)構(gòu)的神經(jīng)炎癥抑制劑，可以阻斷神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度活化，抑制腦內(nèi)炎癥因子的升高，減少神經(jīng)元的損傷，從而阻斷疾病進(jìn)程。該產(chǎn)品已在多個(gè)國(guó)家或地區(qū)申請(qǐng)專利，并獲得美國(guó)、日本、德國(guó)3個(gè)國(guó)家的授權(quán)，目前已獲得NMPA的藥物臨床試驗(yàn)批件。
7.上海藥物研究所——氟諾哌齊、石杉?jí)A甲控釋片氟諾哌齊（DC511020）是由中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所藥物設(shè)計(jì)與發(fā)現(xiàn)研究中心、化學(xué)合成和藥理研究人員通力合作、共同開(kāi)發(fā)的成果，已獲得NMPA頒發(fā)的臨床試驗(yàn)批件，目前正在進(jìn)行1期臨床研究（中國(guó)臨床試驗(yàn)登記號(hào)：CTR20190664）。公告顯示，氟諾哌齊是一個(gè)安全、有效、質(zhì)量可控的抗阿爾茨海默病臨床候選藥物，具有良好成藥前景。
石杉?jí)A甲是一種來(lái)源于中國(guó)傳統(tǒng)中草藥植物蛇足石杉的高效、高選擇性、可逆的乙酰膽堿酯酶抑制劑，在臨床上被應(yīng)用于良性記憶障礙和阿爾茨海默病的治療。2.2類新藥石杉?jí)A甲控釋片（FN12）已獲得NMPA頒發(fā)的臨床試驗(yàn)批件，獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)（中國(guó)臨床試驗(yàn)登記號(hào)：CTR20131502 ）。
國(guó)家一類(化學(xué)類)新藥苯磷硫胺片（BT-1）由日馨生物研制，可預(yù)防、阻止AD的發(fā)生、發(fā)展。其開(kāi)發(fā)背景是：日馨生物首席科學(xué)家鐘春玖教授基于臨床經(jīng)驗(yàn)和科學(xué)研究，提出了阿爾茨海默病的“膜衰老和能量代謝障礙假說(shuō)”，指出阿爾茨海默病是膜衰老誘發(fā)硫胺素代謝異常，進(jìn)而導(dǎo)致腦能量(糖)代謝障礙和誘發(fā)多級(jí)聯(lián)病理生理反應(yīng)參與的復(fù)雜疾病，必須通過(guò)改善腦能量(糖)代謝并阻止誘發(fā)多級(jí)連病理生理反應(yīng)才有可能預(yù)防和阻止該病的發(fā)生、發(fā)展。該藥在2016年在中國(guó)獲得新藥臨床批文，目前已在全國(guó)范圍內(nèi)開(kāi)展2期臨床研究（中國(guó)臨床試驗(yàn)登記號(hào)：CTR20171631）。
9.長(zhǎng)春華洋、江蘇神爾洋——琥珀八氫氨吖啶片由長(zhǎng)春華洋和江蘇神爾洋共同研發(fā)的1.1類新藥琥珀八氫氨吖啶片，為雙重的膽堿酯酶抑制劑，能可逆的抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶，對(duì)乙酰膽堿酯酶選擇性約是丁酰膽堿酯酶的10倍。經(jīng)相關(guān)試驗(yàn)表明琥珀八氫氨吖啶能穿透血腦屏障，抑制腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶，改善阿爾茨海默病相關(guān)癥狀。目前，該藥已在中國(guó)開(kāi)展3期臨床研究（中國(guó)臨床試驗(yàn)登記號(hào)：CTR20160973）。
10.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所——左黃皮酰胺
左黃皮酰胺是從蕓香科植物黃皮葉中提取分離出的有效成分，經(jīng)化學(xué)合成而得。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，該藥對(duì)阿爾茨海默病的三大病理特點(diǎn)“神經(jīng)細(xì)胞凋亡、β-淀粉樣蛋白沉積、tau蛋白過(guò)磷酸化”均具有抑制作用。目前，該新藥已在中國(guó)開(kāi)展2a期臨床試驗(yàn)（中國(guó)臨床試驗(yàn)登記號(hào)：CTR20131933），用于治療輕中度阿爾茨海默病。根據(jù)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所公告，該機(jī)構(gòu)還有兩款處于早期研究階段的AD治療藥物，分別為W1302和IMMJNU-018，兩款候選藥通用名待定。
11.廣東東陽(yáng)光藥業(yè)——HEC30654AcOH膠囊
HEC30654AcOH是廣東東陽(yáng)光藥業(yè)旗下一種高選擇性的5-HT6受體拮抗劑，擬定臨床上單藥或與其他藥物聯(lián)合用于阿爾茨海默病的治療。目前，該藥正在進(jìn)行1期臨床試驗(yàn)（中國(guó)臨床試驗(yàn)登記號(hào)：CTR20181499）。由海正藥業(yè)登記的一項(xiàng)AD-35片治療輕中度阿爾茨海默病的多中心2期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中（中國(guó)臨床試驗(yàn)登記號(hào)：CTR20181184）。另一項(xiàng)由衛(wèi)材（中國(guó)）藥業(yè)發(fā)起的E2020片治療重度阿爾茨海默病的注冊(cè)臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成（中國(guó)臨床試驗(yàn)登記號(hào)：CTR20130225）。目前，尚未有這2款新藥的更多信息。
當(dāng)下，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市治療AD的藥物包括了乙酰膽堿酯酶抑制藥：他克林、多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）拮抗劑美金剛。然而，全球阿爾茨海默病患者對(duì)于創(chuàng)新型治療藥物的需求仍未被滿足。這十余款正在臨床開(kāi)發(fā)中的在研新藥，無(wú)疑為患者及其家屬帶來(lái)了希望。
