1975年冬，美國舊金山，28歲的Robert A. Swanson先生蝸居在一個破舊公寓里。他本是麻省理工學(xué)院（MIT）的高材生，主修化工，從事風(fēng)險投資，只不過幸運(yùn)女神并沒有垂青于他——真相是，此前他投資的所有項(xiàng)目幾乎都失敗了！伴隨事業(yè)受挫而來的是他丟了飯碗，一日三餐基本靠三明治果腹。雖然窮困潦倒，但Swanson對新技術(shù)卻有著一種天生的敏銳，尤其是對誕生沒多久的重組DNA技術(shù)，憑借直覺，他十分看好這一技術(shù)的市場應(yīng)用前景。于是，他硬著頭皮打電話約見重組DNA技術(shù)的發(fā)明者之一、加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的Herbert W. Boyer博士。盡管有點(diǎn)不耐煩，Boyer博士還是答應(yīng)給這個年輕人一點(diǎn)時間聊一聊。或許兩人都沒想到，這次原定在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的10分鐘的簡短會晤，很快變成了在酒吧里好幾個鐘頭的促膝長談。而此次會晤的結(jié)果，促成了二人在1976年，每人掏出500美元注冊了一家生物技術(shù)公司，這家公司的名字是——基因泰克（Genentech）。
▲Herbert W. Boyer博士（左）與Robert A. Swanson先生（右）（圖片來源：Genentech）
敏銳的市場分析加上精深的專業(yè)技能，推動基因泰克在隨后的歲月里不斷開疆破土，Michael Varney博士的基因泰克生涯正是這一波瀾壯闊盛景的見證。Varney博士曾在加州理工學(xué)院（Caltech）獲得有機(jī)化學(xué)博士學(xué)位，2005年，他履新基因泰克并負(fù)責(zé)打造一條小分子“業(yè)務(wù)鏈”——在很多人眼里，彼時基因泰克不過是一個“抗體車間”。古語有云，“士別三日，即更刮目相待”，如今基因泰克已邁入全球頂尖生物技術(shù)公司之列，而Varney博士也成為負(fù)責(zé)研究與早期開發(fā)的執(zhí)行副總裁，所打理的研發(fā)管線既包括傳統(tǒng)的小分子藥物和抗體藥物，也有像抗體偶聯(lián)藥物、反義寡核苷酸、個體化癌癥疫苗這類“不那么傳統(tǒng)”的藥物。
▲基因泰克研究與早期開發(fā)執(zhí)行副總裁Michael Varney博士在2019藥明康德全球論壇上分享關(guān)于研發(fā)創(chuàng)新的經(jīng)驗(yàn)
從《復(fù)仇者聯(lián)盟4》中的方舟反應(yīng)爐到《流浪地球》中的軌道發(fā)動機(jī)，從《碟中諜4》中的智能眼鏡再到《超能陸戰(zhàn)隊》中的醫(yī)療機(jī)器人“大白”，對于科幻電影的導(dǎo)演和編劇們來說，人類是充滿創(chuàng)造性想法的靈感源泉，這些超現(xiàn)實(shí)的“黑科技”，便是他們關(guān)于未來的暢想，其中很多，正在成為現(xiàn)實(shí)。
對于基因泰克來說，前瞻性是其成功的秘籍之一。如今，Varney博士和他率領(lǐng)下的研究團(tuán)隊對于未來會有怎樣的暢想？實(shí)際上，在過去的一年里，Varney博士等人反復(fù)思考的一個問題便是：從現(xiàn)在看未來，5年后的研發(fā)將會呈現(xiàn)怎樣一幅景象？在Varney博士看來，結(jié)論之一便是：藥物的分子模式將會復(fù)雜得多。“展望2025，我相信，藥物模式（modality）將會更加多樣，遠(yuǎn)非今日可比。”Varney博士這樣說道。
這是一種必要的進(jìn)化，因?yàn)槟切┰诳茖W(xué)家看來，正確靶向就能夠改變疾病進(jìn)程的“好靶標(biāo)”將越來越少。Varney博士說：“最糟糕的情況是，某個生物學(xué)家花了3年時間找出一個靶標(biāo)，而藥物開發(fā)人員卻給出了這樣的回應(yīng)，‘嘿，它很不錯，但我們找不到任何靶向它的先導(dǎo)化合物。’”基因泰克在“傾盡全力”，（通過拓寬靶向靶標(biāo)的途徑），不讓這種情況發(fā)生。如何破解這道難題？基因泰克給出了一個關(guān)鍵詞——創(chuàng)新。2015年，當(dāng)Varney博士接過基因泰克研發(fā)部門“帥印”之時，他就不斷地向團(tuán)隊灌輸創(chuàng)新的理念，鼓勵他們挑戰(zhàn)最艱深的科學(xué)問題。Varney博士認(rèn)為，要創(chuàng)新，企業(yè)文化非常重要。在基因泰克，搞研究不需要循規(guī)蹈矩，研究人員可以大膽著手做自己感興趣的事，“想要創(chuàng)新，你必須讓研究人員自由地去探索，而非以結(jié)果為導(dǎo)向，不斷地施壓，因?yàn)橄胍咽虑榕宄?，時間往往是必需品。”
在基因泰克的眼里，破解“好靶標(biāo)稀缺”危機(jī)的鑰匙，很有可能就藏在“創(chuàng)新”里。
眾所周知，人體構(gòu)造是如此復(fù)雜，常常令研究人員一籌莫展，尤其是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，因?yàn)榇嬖谔嗟奈唇庵i，被不少藥企視為“禁區(qū)”。然而，基因泰克堅持了下來，在他看來，想要“撥開迷霧見晴天”，那些非常規(guī)、甚至匪夷所思的想法有時是必須的。
Varney博士指出，科技的進(jìn)步促使研究人員能夠從整體意義上考慮神經(jīng)退行性疾病。例如，科學(xué)家們現(xiàn)在認(rèn)識到——阿爾茨海默病（AD）和肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）是沿著相似的生物學(xué)途徑進(jìn)展。這就為嘗試新的干預(yù)措施創(chuàng)造了機(jī)會。事實(shí)上，基因泰克正在研究免疫系統(tǒng)對神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的影響，希望能夠改變免疫細(xì)胞，使它們要么更有幫助，要么停止破壞神經(jīng)系統(tǒng)。
很多人的寶貴記憶，都被阿爾茨海默病剝奪了（圖片來源：Pixabay）
還有一個研究重點(diǎn)（也是難點(diǎn)）是血腦屏障。血腦屏障保護(hù)著最重要的人體器官免受病原體的侵襲，不幸的是，凡事有利必有弊，這道屏障同時也阻擋了很多小分子藥物以及幾乎所有的抗體。基因泰克的一個團(tuán)隊如今正埋頭研究如何“暗渡陳倉”，讓藥物能夠神不知鬼不覺地穿越這道“生死線”。
除了傳統(tǒng)藥物，基因泰克也在尋找其他對付神經(jīng)退行性疾病的方法。在自然界，很多生物都有著自己獨(dú)特的生存技能，比如說海星的“再生術(shù)”，海星的觸手受損后，都能夠自然再生。隨著人們對如何操控細(xì)胞譜系以及特定細(xì)胞類型或細(xì)胞群越發(fā)得心應(yīng)手，Varney博士提出了一種大膽設(shè)想：能否發(fā)明這樣一種藥物，它不是簡單地減緩認(rèn)知功能的退行速度，而是促使相關(guān)組織再生？這種想法看似荒謬，但卻散發(fā)著誘人的魅力。Varney博士承認(rèn)，在神經(jīng)退行性疾病及其他領(lǐng)域開發(fā)“再生藥物”，是基因泰克的興趣點(diǎn)之一。
20世紀(jì)四五十年代，英國數(shù)學(xué)家、邏輯學(xué)家圖靈（Alan Mathison Turing）描繪了現(xiàn)今成為人工智能核心的許多概念。此后，人工智能在全球掀起了一波又一波的熱潮。令人頗有幾分意外的是，盡管Varney博士對藥物發(fā)現(xiàn)的思索往往給人以天方夜譚之感，但在這個被大眾普遍看好的領(lǐng)域，他卻顯得有幾分“保守”。就在不久前，Varney博士驚訝地發(fā)現(xiàn)，一名記者在推特（Twitter）上發(fā)表了他的評論后，他似乎被卷入了一場小型社交媒體風(fēng)暴。
直到今天，提起這件事時Varney博士仍然耿耿于懷。他略有幾分懊惱地表示，實(shí)際上，他的評論被誤解了——他不是在批評人工智能本身，而是不希望對人工智能進(jìn)行過度炒作。他關(guān)心的是：人工智能現(xiàn)在能做什么，又不能做什么。
事實(shí)上，利用機(jī)器學(xué)習(xí)來支持藥物開發(fā)，始終是基因泰克的努力方向，一個代表性例子便是與GNS Healthcare公司合作，利用其AI系統(tǒng)開發(fā)癌癥治療藥物。在這位研發(fā)領(lǐng)頭人看來，盡管近期人工智能有望在幾個特定領(lǐng)域產(chǎn)生影響，但該技術(shù)仍處于成長階段，其中一個關(guān)鍵問題便是，“你如何開發(fā)出這樣一種人工智能工具（或其他預(yù)測工具），它所做的，不僅僅是告訴你已知的東西？”
Varney博士指出，利用人工智能可以找到小分子抑制劑。有經(jīng)驗(yàn)的藥物化學(xué)家知道，當(dāng)他們能夠探索各種各樣的化學(xué)骨架時，他們更可能發(fā)現(xiàn)一種能夠安全有效地“封鎖”靶標(biāo)的分子。然而，目前人工智能只能篩選出那些能夠與靶標(biāo)活性位點(diǎn)配位的分子，而非那些跳出既往經(jīng)驗(yàn)的全新分子。換句話說，想要“教育”計算機(jī)提供非傳統(tǒng)意義上的新結(jié)構(gòu)，仍然任重道遠(yuǎn)。
Varney博士認(rèn)為，就目前來看，人工智能更有可能提高效率的地方是：對化學(xué)家設(shè)計的分子進(jìn)行“審核”。例如，我們已經(jīng)掌握了大量數(shù)據(jù)來解釋現(xiàn)有的藥物是如何在體內(nèi)分解的，因此，利用這些信息，計算機(jī)很快就能預(yù)測一種新的小分子在人體內(nèi)會如何代謝。他還表示，人工智能在分子合成路徑上也將會有所建樹。從長遠(yuǎn)來看，人工智能的目標(biāo)是：打造某種工具，將形形色色的分子歸好類；同時建立抗體數(shù)據(jù)庫，將抗體序列與物理性質(zhì)聯(lián)系起來。
隨著計算機(jī)技術(shù)的不斷進(jìn)步，基因泰克的“藥物獵人”將繼續(xù)運(yùn)用他們數(shù)十年的經(jīng)驗(yàn)去發(fā)現(xiàn)新型藥物。“構(gòu)建分子可能會比以往任何時刻都更有價值。”Varney博士如是說。
什么是未來？一位詩人說：“未來就是你在茫茫大海的這一邊，心中充滿了好奇，飛向海的那一邊。”藥物發(fā)現(xiàn)的未來是什么？或許沒有人能給出標(biāo)準(zhǔn)答案。盡管如此，帶著未知、不解和對人類健康的美好憧憬，基因泰克和它的同伴們勇敢且執(zhí)著地飛向海的另一邊！
參考資料：
[1] Genentech’s R&D chief Michael Varney on the future of drug discovery. Retrieved JULY 30, 2019, from http://cen.acs.org/biological-chemistry/biotechnology/Genentechs-RD-chief-Michael-Varney/97/i31
[2] https://www.gene.com/about-us/leadership/our-founders
[3] GNS Healthcare Announces Collaboration to Power Cancer Drug Development with REFS? Causal Machine Learning and Simulation AI Platform. Retrieved Jun 19, 2017, from https://www.gnshealthcare.com/gns-healthcare-announces-collaboration-to-power-cancer-drug-development/
