8月12日，基石藥業(yè)宣布其合作研發(fā)產(chǎn)品RET抑制劑BLU-667在中國完成首例患者給藥。據(jù)悉，此次試驗是該藥正在進行的全球1期臨床試驗ARROW中的一部分，主要針對RET變異的晚期非小細胞肺癌（NSCLC），甲狀腺髓樣癌（MTC）或其他晚期實體瘤患者。
BLU-667是一款口服、強效、高選擇性的RET抑制劑，由Blueprint Medicines開發(fā)，基石藥業(yè)于2018年6月獲得了BLU-667在中國大陸、香港、澳門和臺灣地區(qū)的獨家開發(fā)和商業(yè)化授權(quán)。值得一提的是，目前全球領(lǐng)域針對RET基因突變的靶向藥物研發(fā)進展緩慢，全球尚無靶向RET的新藥獲批。BLU-667作為一款在研的RET抑制劑，有望為RET突變的癌癥患者帶來新的治療方法。此外，美國FDA已授予BLU-667突破性療法認定，用于治療RET突變陽性的甲狀腺髓樣癌（MTC）。
RET基因位于10號染色體的長臂上，編碼一個受體酪氨酸激酶，在正常的神經(jīng)元、交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)節(jié)、甲狀腺C細胞以及腎上腺髓細胞等均有表達。RET蛋白活化后會激活下游的信號通路，導(dǎo)致細胞增殖、遷移和分化。RET基因的主要突變形式是與其他基因發(fā)生融合。盡管RET基因突變頻率較低，但其突變與人類的惡性腫瘤密切相關(guān)。公開數(shù)據(jù)顯示，肺癌是全球發(fā)病率及病死率最高的惡性腫瘤，其中約80%-85%為非小細胞肺癌，RET融合在非小細胞肺癌中的發(fā)生率約為1%~2%。而在甲狀腺髓樣癌中，幾乎所有遺傳性和約50%的散發(fā)性甲狀腺髓樣癌患者均伴有RET基因突變。甲狀腺髓樣癌是甲狀腺癌的一種，是常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，近幾年其發(fā)病率顯著上升，且中國目前尚無有效的獲批標準治療方案。目前，全球領(lǐng)域尚無靶向RET的新藥獲批，對于RET融合的非小細胞肺癌的一線標準治療為含鉑雙藥化療，二線治療為細胞毒藥物或免疫檢查點抑制劑的單藥治療，但療效均不甚理想。針對這一臨床需求，Blueprint Medicines研究團隊依據(jù)其專有化合物文庫設(shè)計，并開發(fā)了靶向RET基因突變的BLU-667。公開資料顯示，在臨床前研究中，BLU-667針對最常見RET基因融合、激活突變和耐藥突變始終表現(xiàn)出次納摩爾水平的效價。而且該藥對RET的選擇性與已批準的多激酶抑制劑相比有顯著提高，其中，對RET有效性與VEGFR2相比提高了超過80倍。因此，研究者認為，通過抑制原發(fā)和繼發(fā)突變，BLU-667有望克服和預(yù)防臨床耐藥性的發(fā)生，且預(yù)期可以在攜帶不同RET變異的患者中實現(xiàn)持久的臨床緩解以及良好的安全性。今年6月，Blueprint發(fā)布ARROW研究的最新數(shù)據(jù)顯示，無論何種RET突變腫瘤類型，BLU-667均顯示持續(xù)的抗腫瘤活性，且耐受性良好。在截至2019年4月28日的數(shù)據(jù)顯示：
在35名可進行療效評估的經(jīng)含鉑化療的非小細胞肺癌患者中，BLU-667的客觀緩解率（ORR）為60%，疾病控制率（DCR）達到了100%。
在16名可進行療效評估的經(jīng)卡博替尼或凡德他尼治療的甲狀腺髓樣癌患者中，ORR達到了63%，DCR達到了94%。
RET融合的非小細胞肺癌和RET突變的甲狀腺髓樣癌患者，均接受了400 mg每天一次的起始劑量，這也是2期試驗的推薦劑量。在所有患者中，BLU-667具有良好的耐受性，研究者報告的大多數(shù)不良事件為1級或2級。
基石藥業(yè)董事長兼首席執(zhí)行官江寧軍博士表示：“肺癌無論發(fā)病率還是死亡率，在中國都高居榜首。BLU-667是一款極具潛力的精準治療藥物，可以彌補中國RET融合非小細胞肺癌及其他RET變異腫瘤的現(xiàn)存治療空白。很高興通過我們的不懈努力，成功實現(xiàn)了這項全球注冊性試驗在中國的第一例患者給藥。”基石藥業(yè)首席醫(yī)學官楊建新博士表示：“針對不同基因型的癌癥，精準治療藥物如BLU-667可能極為有效且能夠帶來顯著的臨床獲益。ARROW全球試驗?zāi)壳盀橹沟臄?shù)據(jù)令人鼓舞。我們有信心憑借公司的執(zhí)行力，高速高效地推進這一試驗在中國的開展，使中國的RET變異腫瘤患者可以盡早從中受益。”
