每年8月，是國際SMA關(guān)愛月。SMA是一種嚴(yán)重的遺傳性神經(jīng)肌肉疾病——脊髓性肌萎縮癥（Spinal Muscular Atrophy）的簡稱。這種遺傳病對嬰幼兒威脅很大，由于大多數(shù)1型SMA患者無法活過兩周歲，SMA也被稱作嬰幼兒的頭號遺傳病殺手。SMA的發(fā)病根源在于，一種被稱為運(yùn)動神經(jīng)元生存蛋白（survival motor neuron, SMN）的缺失或失常導(dǎo)致。SMN蛋白對于維持人體運(yùn)動神經(jīng)元存活至關(guān)重要，人體內(nèi)有兩條可以生成SMN蛋白的基因，分別是SMN1基因和SMN2基因，但SMN1基因占主導(dǎo)作用，SMN2基因僅產(chǎn)生少量SMN蛋白（約10%）。因此，一旦SMN1基因功能失常，就會導(dǎo)致患者無法生成足夠的運(yùn)動神經(jīng)元生存蛋白，患者運(yùn)動神經(jīng)元迅速死亡，肌肉功能逐步喪失，最終導(dǎo)致癱瘓，且無法完成吞咽、呼吸等維持生命的基本活動，嚴(yán)重威脅患者生命。
▲圖片來源：123RF
公開數(shù)據(jù)顯示，SMA這種病致病基因的攜帶率非常高，全球每45~50人中就有1人攜帶SMA致病基因。雖然SMA主要實(shí)在嬰幼兒期發(fā)病，但患者可能是從嬰兒至成人的任何年齡段，臨床上通常分為SMA1型、SMA2型、SMA3型，即嬰兒型、中間型及成年型，其中嬰幼兒期的1型SMA最有常見。盡管這種疾病威脅很大，但幸運(yùn)的是，由于其致病因較為明確，SMA成為最有望取得研究突破的神經(jīng)肌肉疾病之一。過去幾十年，隨著人類對這種疾病遺傳學(xué)和病理生理學(xué)理解的不斷加深，為藥物治療和基因治療提供了基礎(chǔ)。尤其近幾年，可以說是開創(chuàng)了藥物治療的新紀(jì)元。2016年全球首款SMA藥物Spinraza獲批在美國上市，之后陸續(xù)在多個國家上市，給越來越多的SMA患者帶來了新生。進(jìn)入2019年，SMA的治療格局發(fā)生新的變化，美國FDA于5月批準(zhǔn)了第一款SMA基因替代療法。而在中國，SMA患者也正迎來新的治療希望。
2016年，全球首款SMA藥物Spinraza（諾西那生鈉注射液）獲得FDA批準(zhǔn)在美國上市，并被授予孤兒藥資格。這是渤?。˙iogen）旗下的一款反義寡核苷酸(antisense oligonucleotide, ASO)藥物，最早與Ionis公司合作開發(fā)，渤健于2016年獲得該藥全球獨(dú)家權(quán)利。
Spinraza的作用機(jī)理是，通過與SMN2基因轉(zhuǎn)錄形成的mRNA相結(jié)合，改變RNA的剪接過程，從而增加正常SMN蛋白的表達(dá)量。這一療法可以在SMN1基因失活的SMA患者身上增加正常SMN蛋白的水平，從而維持運(yùn)動神經(jīng)元的生存。2018年，Spinraza榮獲“醫(yī)藥界的諾貝爾獎”——國際蓋倫獎2018年度最佳生物技術(shù)產(chǎn)品大獎。該藥首次獲批后，陸續(xù)在全球多個國家和地區(qū)獲批上市，為更多SMA患者帶來了治療希望。目前Spinraza已在40多個國家和地區(qū)獲批。截至2018年6月30日，全球已有超過8400名嬰兒、兒童或成人SMA患者接受了該藥的治療。2019年2月，Spinraza正式在中國獲批，用于治療5q SMA。5q SMA是該病的最常見形式，約占所用SMA病例的95%。這給中國患者帶來了首款SMA治療藥物。
2019年5月3日，美國FDA批準(zhǔn)了第一款SMA基因替代療法。這款療法是由諾華（Novartis）公司開發(fā)的Zolgensma，用于治療1型SMA患者。
Zolgensma是一款基因療法，它將能夠正常表達(dá)SMN蛋白的轉(zhuǎn)基因裝載在AAV9病毒載體中，并且對轉(zhuǎn)基因進(jìn)行了改良，能夠提高生成SMN蛋白的能力。該藥的設(shè)計(jì)旨在讓患者接受1次治療后，能夠在細(xì)胞中長期表達(dá)SMN蛋白，從而達(dá)到“治愈性”效果。據(jù)悉，已經(jīng)有超過150名患者接受了Zolgensma的治療，研究表明95%的患者不會因?yàn)轶w內(nèi)對AAV9的抗體水平而無法接受這一基因療法的治療。基于其優(yōu)勢，該基因療法曾獲FDA授予突破性療法認(rèn)定，歐盟的PRIME（重點(diǎn)藥品快速審評程序）認(rèn)定和日本的SAKIGAKE（先驅(qū)藥品）認(rèn)定。該藥最初由AveXis公司開發(fā)。2018年，諾華收購AveXis并獲得這款基因療法。
羅氏：口服SMN2 RNA剪接調(diào)節(jié)劑Risdiplam
除了已經(jīng)獲批上市的兩款療法，全球領(lǐng)域還有多款針對SMA的在研項(xiàng)目處于臨床階段。醫(yī)藥觀瀾查詢Clinicaltrials.gov，上面登記了全球共計(jì)19項(xiàng)針對SMA的臨床研究，分別來自AveXis、渤健、羅氏、GSK和諾華等多家公司。
▲全球SMA臨床研究項(xiàng)目登記信息（數(shù)據(jù)來源：Clinicaltrials.gov）
其中備受關(guān)注的是，由羅氏（Roche）與SMA基金會和PTC Therapeutics合作開發(fā)的一款口服SMN2 RNA剪接調(diào)節(jié)劑risdiplam，該藥正在1月齡至60歲的SMA患者中進(jìn)行臨床研究。Risdiplam主要通過調(diào)節(jié)SMN2 RNA的剪接過程，增加能夠產(chǎn)生正常SMN蛋白的mRNA的水平，從而緩解患者癥狀。據(jù)悉，這一治療SMA的策略與已獲批的Spinraza非常相似。不同之處在于，Spinraza使用反義寡核苷酸調(diào)節(jié)RNA剪接，需注射至腦脊液中，而risdiplam是一款可口服使用的小分子藥物。
今年5月，羅氏旗下基因泰克（Genentech）宣布了兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)最新結(jié)果，risdiplam不但可改善1型SMA患者的癥狀，還可以用于治療2型和3型SMA患者。據(jù)悉，基因泰克計(jì)劃將最新臨床數(shù)據(jù)納入向FDA和EMA遞交的監(jiān)管申請中，預(yù)計(jì)將在2019年下半年遞交申請。
在中國，SMA疾病治療在2019年發(fā)生了重大變化。2019年2月25日，渤健的Spinraza注射液（諾西那生鈉注射液）正式在中國獲批，給中國SMA患者帶來了首款治療藥物。在此之前，SMA已被列入中國國家衛(wèi)生健康委員會等部門聯(lián)合制定的《第一批罕見病目錄》，該目錄的推出旨在支持罕見病的診斷和治療。除此之外，醫(yī)藥觀瀾查詢中國藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺，上面針對SMA的臨床研究有兩項(xiàng)，均是由羅氏開展的臨床研究。羅氏與合作伙伴正在對risdiplam，在1月齡至60歲的SMA患者中進(jìn)行臨床研究。據(jù)悉，中國也加入了關(guān)鍵性臨床研究。
圖片來源：藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺
我們很高興看到，人類在與SMA的斗爭中，取得了這些重大的、里程碑式的勝利?？茖W(xué)家的努力，讓人類看到疾病不斷被攻克。對于SMA這樣的罕見遺傳病來說，基因檢測、產(chǎn)前診斷等醫(yī)學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，也讓疾病篩查也越發(fā)普及，為人類預(yù)防和治療奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。此外，隨著全球領(lǐng)域?qū)?chuàng)新療法和罕見病藥物研發(fā)的政策支持，相信會有越來越多的創(chuàng)新療法面世，攻克更多遺傳病，挽救更多患者生命。
