近日，由信達生物與Incyte公司聯(lián)合申報的JAK1抑制劑itacitinib的臨床試驗申請，獲得中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）的受理。目前，中國尚未有對JAK蛋白激酶家族具有選擇性的第二代JAK抑制劑上市。而美國則剛剛迎來了兩款第二代JAK抑制劑的正式登場，分別是來自艾伯維的JAK1選擇性抑制劑upadacitinib，及新基公司的高度特異性JAK2抑制劑fedratinib。Itacitinib是新型、高效、選擇性抑制JAK1信號通路的小分子抑制劑。此前，信達生物曾與Incyte公司達成獨家授權(quán)許可協(xié)議，推進包括itacitinib在內(nèi)3款抗腫瘤新藥的單藥或聯(lián)合治療在大中華區(qū)的臨床開發(fā)與商業(yè)化。因此，信達生物也是此次itacitinib在中國的臨床試驗申請的申辦方之一。
根據(jù)Incyte公司今年發(fā)布的二季度報告，itacitinib目前正在開展兩項針對移植物抗宿主病的3期臨床試驗，并完成了該藥與EGFR抑制劑奧希替尼組合二線治療EGFR突變陽性非小細胞肺癌（NSCLC）的1/2期臨床研究。
其中，移植物抗宿主?。℅VHD）是由于異體移植的干細胞對宿主器官進行免疫攻擊導(dǎo)致的嚴重疾病。GVHD可分為急性和慢性兩種，它可能影響皮膚、胃腸道和肝臟等多個器官系統(tǒng)的功能。類固醇難治性急性GVHD患者病情尤為嚴重，一年死亡率接近70%。
肺癌則是中國第一大惡性腫瘤，2018年全球癌癥統(tǒng)計報告顯示，中國肺癌在各類癌癥的發(fā)病率和死亡率中均居于榜首。其中，非小細胞肺癌約占全部肺癌病例的85%。在中國非小細胞肺癌患者中，EGFR是最常見的突變類型，發(fā)生率近一半。
盡管此次itacitinib在中國申請臨床的擬開發(fā)適應(yīng)癥尚未可知，但該藥正在開展的兩項適應(yīng)癥均在中國具有較大未被滿足的臨床需求。
▲Itacitinib分子結(jié)構(gòu)式（圖片來源：medchemexpress.cn）
JAK蛋白激酶家族是由JAK1、JAK2、JAK3、TYK2構(gòu)成的酪氨酸激酶家族。它們在多種1型和2型細胞因子受體的信號級聯(lián)中具有重要的作用。由于JAK介導(dǎo)的細胞因子信號通路在免疫性疾病和腫瘤性疾病中非常重要，JAK激酶家族成為治療這些疾病的重要靶點。由于JAK家族介導(dǎo)多種細胞因子的信號傳導(dǎo)，全面抑制JAK家族也會帶來多種副作用，包括感染、貧血、中性粒細胞減少癥、淋巴細胞減少癥、和高脂血癥等。
在中國，已有3款第一代JAK抑制劑獲批上市，分別是托法替布（tofacitinib）、蘆可替尼（ruxolitinib）、巴瑞替尼（baricitinib）。它們對多個JAK家族成員都產(chǎn)生抑制效果，在類風濕關(guān)節(jié)炎、骨髓纖維化等方面已經(jīng)顯示出良好的療效。其中，來自禮來制藥的巴瑞替尼在中國獲批上市不到兩個月。來自Incyte公司的蘆可替尼，則在今年5月被美國FDA批準治療12歲以上類固醇難治性急性移植物抗宿主病（GVHD）患者，成為FDA批準治療這一適應(yīng)癥的第一款療法。
與第一代JAK抑制劑不同的是，第二代JAK抑制劑可以選擇性地抑制JAK家族成員，從而實現(xiàn)在抑制特定與疾病相關(guān)信號通路的同時，維持其它細胞因子功能不受影響。
▲不同JAK家族成員介導(dǎo)的生理效果和JAK抑制劑信息（圖片來源：參考資料[3]）
目前，中國正在開展臨床研究的第二代JAK抑制劑有3款，其中一款正是來自艾伯維且最近獲批上市的JAK1選擇性抑制劑Rinvoq（upadacitinib），該藥正在中國開展11項臨床研究。除了獲批的類風濕性關(guān)節(jié)炎以外，它還在多個炎癥性適應(yīng)癥中進行臨床研究，包括銀屑病關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、強直性脊柱炎和特應(yīng)性皮炎。值得注意的是，該藥曾在去年獲得美國FDA授予的突破性療法認定，用于治療成人中重度特應(yīng)性皮炎患者。
另外2款來自輝瑞，分別是JAK3抑制劑PF-06651600和JAK1抑制劑PF-04965842。去年9月，PF-06651600獲得美國FDA頒發(fā)的突破性療法認定，可用于治療斑禿患者。目前，該產(chǎn)品正在中國開展兩項針對斑禿受試者的3期國際多中心臨床試驗。PF-04965842則在中國開展了5項針對特應(yīng)性皮炎的3期國際多中心試驗，及1項1期國內(nèi)試驗。
此次，Incyte公司JAK1抑制劑itacitinib在中國申請臨床試驗，也意味著中國第二代JAK抑制劑研發(fā)賽道上再添一員。
▲截圖來源：CDE官網(wǎng)
值得一提的是，該公司另一款針對PI3Kδ的新型口服抑制劑parsaclisib的臨床試驗申請也在同日獲得CDE受理。抑制PI3Kδ在惡性B細胞淋巴瘤的生長、存活中起到重要作用。在臨床前研究中，parsaclisib展現(xiàn)出的高選擇性和有效性的數(shù)據(jù)使其有潛力為淋巴瘤及其它惡性血液腫瘤患者提供臨床獲益。目前，該藥正在針對非霍奇金淋巴瘤，骨髓纖維變性、局部晚期或轉(zhuǎn)移的實體瘤以及彌漫性大B細胞淋巴瘤里展開臨床試驗。
兩款新藥的中國申請臨床試驗，表明Incyte公司正在加緊布局中國市場，這將為中國患者帶來更多的治療選擇。據(jù)悉，達成大中華區(qū)獨家授權(quán)許可協(xié)議后，信達生物還將探索這2個產(chǎn)品與信達生物其它產(chǎn)品的協(xié)同效應(yīng)，進而開發(fā)出更多惠及全球患者的聯(lián)合療法，最大化產(chǎn)品價值。
