8月19日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）行政事項(xiàng)受理服務(wù)顯示，羅沙司他的兩項(xiàng)上市申請(qǐng)受理狀態(tài)均更新為“審批完畢－待制證”。這意味著，這款中國(guó)首發(fā)的first-in-class新藥有望迎來(lái)兩個(gè)新適應(yīng)癥的獲批。值得一提的是，這兩項(xiàng)申請(qǐng)均以具有明顯治療優(yōu)勢(shì)被CDE納入優(yōu)先審評(píng)程序，同時(shí)也被列入特殊審批通道。去年底，羅沙司他通過(guò)優(yōu)先審評(píng)審批程序在中國(guó)獲批上市，用于治療正在接受透析治療的患者因慢性腎臟病(CKD)引起的貧血。
▲截圖來(lái)源：NMPA行政事項(xiàng)受理服務(wù)查詢(xún)
羅沙司他（roxadustat，代號(hào)FG-4592）是琺博進(jìn)公司（FibroGen）旗下全球首個(gè)開(kāi)發(fā)的小分子低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）類(lèi)治療腎性貧血的藥物。低氧誘導(dǎo)因子(HIF)的生理作用不僅使紅細(xì)胞生成素表達(dá)增加，也能使紅細(xì)胞生成素受體以及促進(jìn)鐵吸收和循環(huán)的蛋白表達(dá)增加。羅沙司他通過(guò)模擬脯氨酰羥化酶（PH）的底物之一酮戊二酸來(lái)抑制PH酶，影響PH酶在維持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，從而達(dá)到糾正貧血的目的。
從羅沙司他在中國(guó)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)來(lái)看，這兩個(gè)新適應(yīng)癥可能為非透析患者慢性腎病貧血，及相對(duì)低危的骨髓增生異常綜合征（MDS）導(dǎo)致的貧血。
▲資料來(lái)源：藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)
根據(jù)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)，琺博進(jìn)已在中國(guó)完成了一項(xiàng)羅沙司他治療非透析受試者慢性腎病貧血的3期研究。就在上個(gè)月，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）在線(xiàn)發(fā)表了兩篇論著，公布了羅沙司他在中國(guó)的兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)結(jié)果。其中一項(xiàng)正是羅沙司他治療透析前的腎性貧血的3期試驗(yàn)。
腎性貧血為慢性腎臟?。–KD）腎功能失代償期主要并發(fā)癥之一。隨著CKD的進(jìn)展，CKD相關(guān)貧血的患病率和嚴(yán)重程度逐漸增加。腎性貧血患者較常規(guī)貧血難以糾正，患者乏力嚴(yán)重，生活質(zhì)量低下。無(wú)論是透析還是非透析CKD患者，發(fā)病率和死亡率都非常高。CKD可發(fā)病于任何年齡，老年人中更為常見(jiàn)。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)大約有1.195億CKD患者。中國(guó)接受透析的CKD人群超過(guò)40萬(wàn)，而且以?xún)晌粩?shù)的增幅快速增長(zhǎng)，因此需要抗貧血療法的患者日益增多。
▲Hemoglobin and Hepcidin Levels（圖片來(lái)源：參考資料1）
NEJM公布的這項(xiàng)研究結(jié)果顯示，服藥8周后試驗(yàn)組患者的血紅蛋白水平有顯著提升，上升幅度為1.9±1.2g/dL，達(dá)到了主要臨床終點(diǎn)。而在鐵調(diào)素降幅方面，試驗(yàn)組為56.14±63.40ng/mL（vs15.10±48.06ng/mL）。開(kāi)放標(biāo)簽治療期，試驗(yàn)組的血紅蛋白水平同此前試驗(yàn)期間基本保持一致，而安慰劑組的受試者在使用羅沙司他后血紅蛋白增幅為2.0±1.5g/dL。研究者得出的結(jié)論是，羅沙司他對(duì)于未接受透析治療的腎性貧血患者而言可獲得顯著的臨床療效，可有效糾正和維持腎性貧血患者血紅蛋白水平，且安全性和耐受性良好。基于這些研究的積極結(jié)果，羅沙司他在中國(guó)遞交非透析患者慢性腎病貧血這一新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)，且獲得NMPA批準(zhǔn)的可能性極大。
根據(jù)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)，琺博進(jìn)正在中國(guó)進(jìn)行一項(xiàng)羅沙司他治療MDS貧血的2期/3期試驗(yàn)，該研究最近一次更新日期為2018年8月2日。研究主要目的是評(píng)估羅沙司他在相對(duì)低危的骨髓增生異常綜合征患者中治療貧血的有效性；2期次要目的為優(yōu)化3期部分的起始劑量；3期次要目的為評(píng)估紅細(xì)胞生成反應(yīng)的相關(guān)因素和評(píng)估補(bǔ)救治療的必要性。
▲羅沙司他分子結(jié)構(gòu)式（圖片來(lái)源：Meodipt [Public domain or Public domain], from Wikimedia Commons）
骨髓增生異常綜合征（MDS）是一種因骨髓中未成熟血細(xì)胞的成熟缺陷，導(dǎo)致不能產(chǎn)生足夠健康血細(xì)胞的癌癥，它的癥狀包括嚴(yán)重甚至致命的貧血。大約30%的MDS患者甚至?xí)M(jìn)展為急性骨髓性白血病。MDS發(fā)病年齡在70歲上下，診斷后的平均生存期約為2.5年。目前，MDS幾乎沒(méi)有獲批的治療選擇。促紅細(xì)胞生成素刺激劑（ESA）不能解決潛在的紅細(xì)胞（RBC）成熟的缺陷，因而療效有限。RBC輸血對(duì)于MDS患者來(lái)說(shuō)常常是必需的。
對(duì)MDS貧血癥患者而言，他們對(duì)因疾病而帶來(lái)慢性貧血有著很高的未滿(mǎn)足醫(yī)療需求，急需有效的新療法來(lái)緩解疾病。目前作為一線(xiàn)療法的長(zhǎng)期輸血可帶來(lái)一系列的副作用，特別是過(guò)量的鐵。羅沙司他用于骨髓增生異常綜合征貧血的適應(yīng)癥獲批，將為這些患者帶來(lái)新的治療選擇。此外，羅沙司他用于MDS相關(guān)性貧血的臨床研究，目前在美國(guó)也已開(kāi)展至臨床3期。
通過(guò)與阿斯利康進(jìn)行合作，琺博進(jìn)正在美國(guó)、中國(guó)和其他市場(chǎng)推進(jìn)羅沙司他的開(kāi)發(fā)和市場(chǎng)化。在全球范圍內(nèi)，羅沙司他目前正在進(jìn)行15項(xiàng)3期研究。目標(biāo)在全球招募約1萬(wàn)名患者，以支持羅沙司他在美國(guó)、歐洲、日本和中國(guó)的獨(dú)立監(jiān)管批準(zhǔn)。
值得一提的是，今年5月阿斯利康公布了羅沙司他的全球3期臨床研究心血管（CV）安全性匯總分析結(jié)果。據(jù)悉，阿斯利康和琺博進(jìn)將啟動(dòng)與美國(guó)FDA的相關(guān)溝通，為該藥注冊(cè)事宜進(jìn)行準(zhǔn)備，并預(yù)計(jì)于2019年下半年提交申請(qǐng)。
