今日，The Medicines Company宣布，每年只需接受兩次皮下注射的RNAi療法inclisiran，在降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)中，達(dá)到試驗(yàn)的所有主要和次要終點(diǎn)。同時(shí)，Inclisiran表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。Inclisiran是使用Alnylam Pharmaceuticals公司的GalNAc遞送系統(tǒng)設(shè)計(jì)的靶向PCSK9的RNAi療法。此前，RNAi療法大多用于治療患者人數(shù)較少的罕見病。這一臨床試驗(yàn)的成功展現(xiàn)了RNAi療法在治療患者人數(shù)眾多的大眾疾病類型方面的潛力，是RNAi療法自去年首款療法獲得FDA批準(zhǔn)以來又一個(gè)重要突破。
LDL-C又稱為壞膽固醇，是導(dǎo)致心血管疾病的重要風(fēng)險(xiǎn)因子。即便降低LDL-C水平的他汀類藥物非常普及，心臟病仍然是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的首要因素之一。很多患者在使用最佳劑量的他汀類藥物之后，LDL-C水平仍然得不到足夠的控制，他們迫切需要創(chuàng)新療法來幫助進(jìn)一步降低LDL-C水平。Inclisiran是第一款降低LDL-C的RNAi療法。它直接與編碼PCSK9蛋白的mRNA結(jié)合，通過RNA干擾作用降低mRNA的水平，從而防止肝臟生成PCSK9蛋白。PCSK9蛋白的作用是抑制LDL受體的回收和再利用。因此，降低PCSK9蛋白的水平可以讓更多LDL受體回到肝細(xì)胞表面，與更多LDL結(jié)合，將它們從血液中清除。多款PCSK9抑制劑已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)，而這款RNAi療法的優(yōu)勢在于患者只需要每年接受2次皮下注射就可以控制膽固醇水平，為患者提供了一款非常便捷的治療選擇。
▲Inclisiran作用機(jī)制（圖片來源：參考資料[3]）
ORION-11是一款隨機(jī)雙盲，含安慰劑對照的關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)，參加試驗(yàn)的患者患有動脈粥樣硬化心血管疾病（ASCVD），或者即便使用最大耐受劑量的他汀類療法，LDL-C水平仍然得不到控制。這一試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是在接受治療17個(gè)月之后，LDL-C水平與基線相比的下降幅度。試驗(yàn)結(jié)果表明，inclisiran達(dá)到了試驗(yàn)的所有主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)，療效與此前的1期和2期臨床試驗(yàn)相當(dāng)。The Medicines Company將在9月舉行的歐洲心臟病學(xué)會（European Society of Cardiology）年會上公布試驗(yàn)的詳細(xì)數(shù)據(jù)，并且計(jì)劃在今年第4季度向美國FDA遞交新藥申請（NDA）。此前公布的試驗(yàn)結(jié)果表明，inclisiran能夠?qū)?strong style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; word-wrap: break-word !important;">LDL-C水平降低51%，并且維持至少210天。
▲GalNAc技術(shù)平臺（圖片來源：參考資料[4]）
這一試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步表現(xiàn)出Alnylam Pharmaceuticals公司的增強(qiáng)穩(wěn)定化學(xué)（Enhanced Stabilization Chemistry）-GalNAc遞送技術(shù)平臺的潛力。這一技術(shù)平臺通過對RNAi療法的RNA片段進(jìn)行GalNAc化學(xué)修飾，不但提高其穩(wěn)定性，而且可以促進(jìn)RNAi療法的肝臟靶向遞送。對這類遞送技術(shù)的一個(gè)主要憂慮是RNAi療法可能產(chǎn)生的潛在肝臟毒性。由于此前的RNAi療法大多治療罕見病患者，患者的人數(shù)可能限制了對肝臟毒性的有效檢測。而這項(xiàng)臨床試驗(yàn)包含1617名患者，inclisiran表現(xiàn)出的良好安全性和耐受性可能為RNAi療法治療大眾型疾病鋪平了道路。我們預(yù)祝這款創(chuàng)新療法的研發(fā)過程順利，早日為高血脂患者提供一款便捷有效的降脂療法，也期待RNAi療法在更多疾病中發(fā)揮它的潛力。
參考資料：
[1] The Medicines Company Announces Positive Topline Results from First Pivotal Phase 3 Trial of Inclisiran. Retrieved August 26, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190826005164/en
[2] Setten et al., (2019). The current state and future directions of RNAi- based therapeutics. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-019-0017-4
[3] Kosmas et al, (2018). Inclisiran: A New Promising Agent in the Management of Hypercholesterolemia. Diseases, https://doi.org/10.3390/diseases6030063
[4] Nonclinical Safetry Evaluation of GalNAc-siRNA Conjugates. Retrieved August 26, 2019, from https://www.alnylam.com/wp-content/uploads/2018/05/ABS_Capella-Slides_FINAL05092018.pdf
