脊髓性肌萎縮癥（SMA）是一種罕見的常染色體隱性遺傳性神經(jīng)肌肉疾病，其特點(diǎn)是進(jìn)行性、使人衰弱的肌肉萎縮、無力。過去的幾十年來，人類對(duì)這種疾病獨(dú)特的分子遺傳學(xué)和病理生理學(xué)的認(rèn)識(shí)不斷進(jìn)步，為藥物治療提供了基礎(chǔ)。2016年12月，首個(gè)SMA治療藥物諾西那生鈉注射液（美國和歐盟注冊商品名SPINRAZA?）在美國獲批用于治療兒童和成人SMA患者。2019年5月，ZOLGENSMA?在美國獲批用于治療2歲以下患有SMN1等位基因突變導(dǎo)致的SMA兒童患者。創(chuàng)新藥物為SMA患者帶來希望和治療選擇。從秉承科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性和以患者為本的角度出發(fā)，本文對(duì)SMA治療藥物相關(guān)的兩個(gè)關(guān)鍵問題予以闡述。
1、“一次性給藥”和“治愈”是完全不同的兩個(gè)概念
ZOLGENSMA? 的一次性給藥用法是基于其美國批準(zhǔn)的說明書，“ZOLGENSMA?只能使用一次，目前尚沒有證據(jù)支持其二次注射的有效性和安全性”(ZOLGENSMA? Prescribing Information Initial US Approval 2019)。ZOLGENSMA?通過AAV9病毒載體引入人SMN1基因，在ZOLGENSMA?的臨床試驗(yàn)中，僅入組了基線抗-AAV9抗體滴度≤ 1:50的患者，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)抗-AAV9抗體至少升高至1:102,400，大部分患者滴度超過1:819,200，對(duì)于出現(xiàn)高抗-AAV9抗體滴度的患者再次給藥尚未進(jìn)行評(píng)估(ZOLGENSMA? Prescribing Information Initial US Approval 2019)。
“一次性給藥”和“治愈”是完全不同的兩個(gè)概念（英文為：single-dose 和 cure），“一次性給藥”是基于藥物本身特性的使用方法，“治愈”是治療的結(jié)果，二者無必然聯(lián)系，不能混為一談。ZOLGENSMA?的臨床試驗(yàn)CL-101中 15例患者（3例為低劑量組，12例為高劑量組）中的4例沒有達(dá)到CHOPINTEND 評(píng)分大于40分（3例來自低劑量組，1例來自高劑量組）；13例沒有到最大評(píng)分64分，僅有2例達(dá)到64分；高劑量組中的9例可以獨(dú)坐≥ 30秒；1例高劑量組的患者僅是獲得了幫手送到嘴邊的進(jìn)步（Mendell J，2017）。同時(shí)，基于AAV的基因治療的持久性尚未被很好的證實(shí)?；贏AV治療其它疾病的基因治療顯示出有限的療效持久性，有部分病人在一開始療效達(dá)高峰后出現(xiàn)療效下降（Bainbridge JWB，2015；BryantLM，2013；Cideciyan AV， 2013；Jacobson SG，2015；Wright AF，2015）。并且基因治療安全性方面一直存在擔(dān)心，因?yàn)橐坏┳⑸渲?，即使出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)也不能停止其作用，目前尚無解毒劑（Kaemmerer WF， 2018）。綜上所述，基于目前已有證據(jù)無法得出ZOLGENSMA?可以治愈SMA的結(jié)論。
2、 目前為止尚無ZOLGENSMA? 和SPINRAZA?之間頭對(duì)頭比較的研究
眾所周知，如果要科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)乇容^臨床上兩種治療手段，需要設(shè)計(jì)嚴(yán)格的“頭對(duì)頭”的臨床研究，但目前為止尚無ZOLGENSMA? 和SPINRAZA?之間頭對(duì)頭比較的研究，跨試驗(yàn)間的比較是不科學(xué)的。由于不同試驗(yàn)設(shè)計(jì)和研究人群的不同，研究結(jié)果是不具可比性的。比較并不匹配的SPINRAZA?的ENDEAR研究和ZOLGENSMA?的CL-101和STRIVE 研究是不科學(xué)的，會(huì)得出錯(cuò)誤的結(jié)論并誤導(dǎo)讀者。
》》ENDEAR研究和CL-101及STRIVE研究的設(shè)計(jì)、證據(jù)級(jí)別是不同的。
ENDEAR是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、假操作對(duì)照、多中心3期臨床研究（Finkel RS，2017）。CL-101研究是一個(gè)開放、單臂1期臨床研究（Mendell J，2017）；STRIVE研究是一個(gè)開放、單臂3期臨床研究(ZOLGENSMA? Prescribing InformationInitial US Approval 2019；ZOLGENSMA? Presented at AAN2019)。ENDEAR共入組了121例SMA1型患者，包括80例用SPINRAZA?治療的患者，在ENDEAR 的最終分析時(shí)，121例患者納入了事件發(fā)生時(shí)間分析，在所有其它分析中，納入了末次訪視前已經(jīng)入組至少6個(gè)月的110例患者（Finkel RS，2017）。而CL-101研究共入組了15例SMA1型患者（Mendell J，2017），STRIVE研究共入組了21例SMA1型患者(ZOLGENSMA?Prescribing Information Initial US Approval 2019；ZOLGENSMA?Presented at AAN 2019)。ENDEAR研究的樣本量遠(yuǎn)大于CL-101及STRIVE。
》》ENDEAR，CL-101及STRIVE的患者基線特征包括年齡、平均疾病病程、呼吸支持情況、以及CHOP INTEND評(píng)分都是不同的。SPINRAZA?的臨床試驗(yàn)中共入組超過300例SMA患者（包括兩個(gè)3期多中心、隨機(jī)雙盲對(duì)照研究）。截至2019年6月30日，全球已有超過8400名成人、兒童SMA患者接受了SPINRAZA?的治療，最長長達(dá)6年。ZOLGENSMA?需要更多的數(shù)據(jù)來支持其長期的療效以及安全性。
