根據(jù)中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）最新公示，由武田（Takeda）和Millennium Pharmaceuticals申報(bào)的泊那替尼片（ponatinib）的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得默示許可，擬開發(fā)適應(yīng)癥為費(fèi)城染色體陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞白血?。?span style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; word-wrap: break-word !important;">Ph+ALL）。Ph+ALL是一種預(yù)后較差的惡性血液疾病，是白血病的種類之一。
泊那替尼是一款備受關(guān)注的靶向抗癌藥物，由Ariad Pharmaceuticals研發(fā)。根據(jù)公開資料得知，2016年5月，Incyte公司從Ariad獲得了該藥在歐盟及其他28個(gè)國(guó)家的獨(dú)家開發(fā)及商業(yè)化權(quán)利。2017年初，武田以52億美元收購(gòu)Ariad公司，同時(shí)獲得了2款新型靶向治療藥物，其中一款就是泊那替尼。
泊那替尼是一種激酶抑制劑，主要靶點(diǎn)是BCR-ABL，這是慢性粒細(xì)胞白血病(CML)和費(fèi)城染色體陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血病(Ph+ ALL)表達(dá)的一種異常酪氨酸激酶，由第9號(hào)染色體與第22號(hào)染色體的片段互換形成的BCR-ABL1致癌基因?qū)е拢?/span>而BCR-ABL致癌基因則是由BCR基因和C-ABL原癌基因融合產(chǎn)生。由BCR-ABL基因表達(dá)的癌蛋白是慢性粒細(xì)胞白血病的病理學(xué)基礎(chǔ)。上世紀(jì)中葉，美國(guó)賓州大學(xué)Peter Nowell教授發(fā)現(xiàn)，許多慢性粒細(xì)胞白血病患者體內(nèi)第22號(hào)染色體存在“費(fèi)城染色體”突變現(xiàn)象；22年之后，科學(xué)家最終確認(rèn)費(fèi)城染色體含有9號(hào)、22號(hào)染色體融合基因BCR-ABL，且90%以上患者體內(nèi)存在該特征性的費(fèi)城染色體及BCR-ABL融合基因，部分急性淋巴細(xì)胞白血病患者體內(nèi)也存在這一融合基因，最終導(dǎo)致酪氨酸激酶活性失控以及細(xì)胞惡性增殖。
目前，全球領(lǐng)域已有數(shù)個(gè)BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑獲批上市，但藥物治療后不斷有耐藥突變的出現(xiàn)，其中T315I突變是最重要的突變之一，引發(fā)的耐藥性更是難以克服。
泊那替尼作為唯一獲批有效針對(duì)T315I耐藥突變的藥物，其藥物設(shè)計(jì)曾作為封面故事登上《Cancer Cell》雜志。據(jù)悉，泊那替尼不僅能夠針對(duì)性地抑制BCR-ABL的活性，同時(shí)還作用于一些蛋白，這些蛋白攜帶如T315I突變等導(dǎo)致對(duì)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物的耐藥突變。
▲ponatinib分子式（圖片來源：Wikipedia）
一項(xiàng)泊那替尼的2期試驗(yàn)結(jié)論是：泊那替尼對(duì)各個(gè)階段和各突變狀態(tài)的白血病都表現(xiàn)出顯著的抵抗活性。據(jù)悉，該研究共納入了449例經(jīng)多次既往治療的達(dá)沙替尼或尼羅替尼抵抗或有不可接受的毒副作用、或者攜帶BCR-ABL T315I突變的CML或Ph-ALL患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，267例慢性CML患者中有56%出現(xiàn)主要的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（51%的達(dá)沙替尼或尼羅替尼抵抗性或出現(xiàn)不可接受的副作用的患者，以及70%的T315I突變型患者），46%患者出現(xiàn)完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，34%的患者出現(xiàn)主要分子學(xué)反應(yīng)。其中32例Ph-ALL患者中，41%出現(xiàn)主要血液學(xué)反應(yīng)，有47%出現(xiàn)主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)。相關(guān)論文于2013年11月發(fā)表于國(guó)際權(quán)威雜志NEJM。泊那替尼早在2012年就獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)上市（商品名為Iclusig），用于治療其他TKI均不適用的慢性期、加速期或急變期慢性粒細(xì)胞白血病(CML)或費(fèi)城染色體陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞性白血病(Ph+ ALL)成人患者；治療T315I陽(yáng)性慢性粒細(xì)胞白血病（慢性期、加速期或急變期）或T315I陽(yáng)性Ph+ ALL成人患者。2013年10月底，鑒于與其相關(guān)的“危及生命的血栓和血管重度狹窄”風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA要求暫停該藥的銷售和推廣。但是兩個(gè)月之后，該藥被允許重新回到市場(chǎng)，在較小范圍的患者人群中使用。根據(jù)公開信息，該藥的用藥限制在于不適用、也不推薦用于治療新診斷的慢性期CML患者。我們祝賀這款白血病治療藥物在中國(guó)獲批臨床，期待這款藥物能夠進(jìn)一步推進(jìn)臨床研究，早日造福更多Ph+ ALL白血病患者。
