阿片類藥物是從罌粟中提取的生物堿及其體內(nèi)外衍生物，是治療中度至重度疼痛最有效的藥物, 并且已被世界衛(wèi)生組織認可用于癌癥疼痛的常規(guī)治療。然而，這類藥物的成癮性可導致嚴重的濫用，從某種角度來看，它們成了“合法的毒品”。
盡管如此，由于難以開發(fā)出合適的安全替代品，阿片類藥物在醫(yī)療中仍不可或缺，因而科學家們轉(zhuǎn)向?qū)ふ覝p少現(xiàn)有藥物成癮性的方法。
近日，來自美國斯克里普斯研究學院的研究人員通過居住在土壤中以細菌為食的秀麗隱桿線蟲（下稱線蟲）發(fā)現(xiàn)了一種阿片受體可作為提高阿片類藥物安全性的有效靶點。該受體是一種屬于G蛋白偶聯(lián)受體（G protein coupled receptors，GPCR）家族的保守的孤兒受體，作為阿片類物質(zhì)誘導信號傳導抑制劑，它可以使小鼠對阿片類藥物副作用的敏感度降低。相關研究成果于8月15日發(fā)表在 Science 上[1]。
圖片來源：Science
GPCR是一大類膜蛋白受體的統(tǒng)稱，通過激素和神經(jīng)遞質(zhì)介導感官知覺和細胞通訊，在各種疾病中發(fā)揮作用，是藥物的主要靶點。然而，目前許多關于GPCR組織和功能的關鍵問題尚未弄清。其中，對GPCR信號的理解不足阻礙了藥物以安全有效的方式進行靶向治療。作用于μ-阿片受體（μ-opioid receptor , MOR）的阿片類鎮(zhèn)痛劑就是很好的例子。這類藥物具有極好的鎮(zhèn)痛療效但卻伴隨著成癮性等嚴重的副作用。
為了研究MOR信號，研究人員對線蟲進行了基因改造，使其在整個神經(jīng)系統(tǒng)中表達哺乳動物的MOR。
之所以選擇線蟲，是因為已有研究證明 GPCR信號在哺乳動物和無脊椎動物間高度保守，此外，線蟲也有一個控制進食行為和對有害刺激反應的阿片系統(tǒng)，是一種在基因方面易于調(diào)控的阿片類藥物無脊椎動物模型。
接著，研究人員開發(fā)了一個轉(zhuǎn)基因線蟲平臺并計劃通過正向遺傳學篩選識別影響對阿片類藥物具有行為敏感性的基因。具體來說，他們誘變了約2500條MOR轉(zhuǎn)基因線蟲，對60萬左右的后代進行了評估，并鑒定了大約900條對阿片類藥物（嗎啡和芬太尼）均具有異常敏感性的突變個體。
對這些異常敏感的突變個體著重研究后，研究人員找到了一個名為FRPR-13的未被研究過的孤兒GPCR。
系統(tǒng)發(fā)育分析顯示，FRPR-13屬于線蟲中一個大的神經(jīng)肽受體群，類似于兩個哺乳動物孤兒GPCRs——GPR139 和 GPR142 。
鑒于對FRPR-13知之甚少，且先前沒有證明過GPR139/142與阿片信號之間的聯(lián)系，研究人員進一步探討了這些受體的功能。他們重點關注了GPR139，因為它在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達，而GPR142主要在外圍表達，結果發(fā)現(xiàn)GPR139可以抑制MOR信號傳導。
接著，研究人員采用了小鼠模型來探討這一基因和蛋白質(zhì)在哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)中的作用。
他們首先觀察到，在與阿片類藥物作用于獎賞、鎮(zhèn)痛和戒斷的相關腦區(qū)，尤其是內(nèi)側韁核和藍斑中的一些神經(jīng)元群體中，GPR139與MOR廣泛共表達。
原位雜交顯示內(nèi)側韁核（MHb）（A）及藍斑（LC）（B）神經(jīng)元中MOR mRNA (Oprm1) 和 Gpr139廣泛共表達。圖片來源：Science
隨后，為了測試GPR139在阿片類藥物調(diào)節(jié)中的作用，他們敲除了小鼠Gpr139基因以阻止GPR139蛋白生成。實驗結果顯示，GPR139缺失增強了阿片類藥物（嗎啡）抑制神經(jīng)元放電的能力——MOR水平下降了。這在Gpr139敲除小鼠中表現(xiàn)為鎮(zhèn)痛作用顯著增強。
此外，值得關注的是，終止長期嗎啡給藥時，Gpr139 基因敲除小鼠的戒斷癥狀（腹瀉、跳躍、濕狗樣抖、爪震顫、后退、震顫和眼瞼下垂）比正常小鼠少。研究人員將這種差異歸因于大腦中藍斑部位神經(jīng)元放電率的變化。此前的研究表明，藍斑神經(jīng)元參與了戒斷信號的處理。
至此，研究人員證明了從線蟲中發(fā)現(xiàn)的新受體GPR139可以抑制MOR信號傳導，敲除該受體可以增強小鼠體內(nèi)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛療效并減少戒斷癥狀。
他們希望這項發(fā)現(xiàn)能為提高阿片類藥物的安全性帶來新思路，并且有朝一日，人們能更安全地使用阿片類藥物。
小結
藥物：阿片類藥物
相關論文：
[1] Dandan Wang, et al. Genetic behavioral screen identifies an orphan anti-opioid system. Science (2019).
參考資料：
1# Genetic anti-opioid system: A protein that could make opioid use safer in the future
2# How nematode worms could inspire safer opioid use
