今日，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）宣布與Lupin Pharmaceuticals公司達(dá)成一項(xiàng)研發(fā)協(xié)議。本協(xié)議旨在將勃林格殷格翰的在研KRAS抑制劑與Lupin的新型MEK抑制劑（LNP3794）構(gòu)成組合療法，專注于治療攜帶致癌KRAS基因突變的胃腸道、肺癌等癌癥類型。
依據(jù)協(xié)議條款，Lupin將獲得2千萬美元的預(yù)付款，以及可超過7億美元的未來里程碑付款。RAS家族蛋白廣泛表達(dá)于各類真核生物，它們?cè)诩?xì)胞內(nèi)有兩種狀態(tài)：與GDP結(jié)合的非激活狀態(tài)和與GTP結(jié)合的激活狀態(tài)。RAS蛋白正是通過在兩種狀態(tài)之間的切換，來調(diào)控包括MAPK信號(hào)通路（RAS-RAF-MEK-ERK）在內(nèi)的多個(gè)下游通路。MAPK通路控制了包括增殖、分化、存活和血管生成在內(nèi)的幾個(gè)關(guān)鍵細(xì)胞活動(dòng)，而MEK是其中關(guān)鍵的蛋白激酶。RAS家族蛋白主要分為三大類：KRAS、HRAS、NRAS，其中KRAS是最常見的致癌基因之一。KRAS突變發(fā)生在超過90%的胰腺癌，40%的結(jié)直腸癌，以及30%的肺腺癌病例中，其發(fā)生在轉(zhuǎn)移性癌癥的比例為1:7。臨床前研究表明，RAS與MEK抑制劑聯(lián)用，可以比單獨(dú)使用更有效地減緩腫瘤生長(zhǎng)。由于RAS蛋白結(jié)構(gòu)平滑，其表面結(jié)合小分子的疏水性口袋并不明顯，因此在過去30多年來，RAS家族被認(rèn)為是一種“不可成藥”的蛋白。最新研究結(jié)果顯示，勃林格殷格翰在研KRAS抑制劑BI-2852，可以在納摩爾級(jí)別的親和度結(jié)合到RAS蛋白的開關(guān)I/II口袋（switch I/II pocket）上，并抑制KRAS的GDP-GTP循環(huán)途徑，這與共價(jià)結(jié)合的KRAS G12C抑制劑機(jī)理不同。
▲BI-2852的分子結(jié)構(gòu)式（圖片來源：參考資料 [2]）
“本次合作使用勃林格殷格翰的KRAS抑制劑與Lupin的新型MEK抑制劑構(gòu)成創(chuàng)新組合療法，用于治療激活型KRAS驅(qū)動(dòng)的癌癥，以期為這些患者提供更有效和持久的緩解，”勃林格殷格翰全球癌癥研究主任Norbert Kraut博士說：“相信這次合作將大大加強(qiáng)我們的KRAS項(xiàng)目。我們已開發(fā)出了綜合的治療方案，將成功地從源頭制約KRAS-RAF-MEK-ERK這個(gè)致癌的信號(hào)通路。”
參考資料：
[1]. Boehringer Ingelheim Expands KRAS Cancer Program with Lupin’s Clinical Stage MEK Inhibitor Compound. Retrieved Sep. 4, 2019, https://www.boehringer-ingelheim.com/press-release/expansion-kras-cancer-program-mek-inhibitor-tissue/
[2]. Fesik. et al. （2019）Drugging an undruggable pocket on KRAS. PNAS. https://doi.org/10.1073/pnas.1904529116
