倒計時2天，由國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）舉辦的第20屆世界肺癌大會（WCLC）將于今年9月7日~10日在西班牙巴塞羅那召開。根據(jù)WCLC公布的最新會議摘要，一些由中國企業(yè)研發(fā)的抗腫瘤新藥也即將登上這個舞臺，包括多款小分子靶向藥和PD-1抗體。肺癌是全球最常見的惡性腫瘤，也是中國第一大癌，其發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤榜首。今天，我們就來盤點一下部分備受矚目的中國抗癌藥，能夠給肺癌病人帶來怎樣的治療效果。
正大天晴：安羅替尼（TKI）+ 信達生物：信迪利單抗（PD-1）
摘要標(biāo)題：P1.04-02 EFFICACY AND SAFETY OF SINTILIMAB WITH ANLOTINIB AS FIRST-LINE THERAPY FOR ADVANCED NON-SMALL CELL LUNG CANCER (NSCLC)
安羅替尼是一款新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI），是在已上市同類藥物索拉非尼基礎(chǔ)上改構(gòu)而成，目前已被獲批用于非小細胞肺癌和軟組織肉瘤。信迪利單抗則是一款PD-1抗體，去年在中國獲批用于經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。
即將在WCLC公布數(shù)據(jù)的是一項評估信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼在未經(jīng)治療的晚期NSCLC患者的試驗，這也是安羅替尼2期試驗的一部分（NCT03628521）。該研究從2018年9月到2019年2月，共招募了22例未接受治療的IIIB / IV期NSCLC患者，排除EGFR，ALK或ROS1突變的患者。
研究結(jié)果顯示，15例受試者達到部分緩解（PR），7例達到疾病穩(wěn)定（SD），客觀緩解率（ORR）為68.2％，疾病控制率（DCR）為100％。在21名PD-L1可評估的患者中，PD-L1陽性的患者顯示出更高的ORR。最常見的治療相關(guān)不良事件（TRAE）有血尿，高尿酸血癥，高血壓，ALT增加和皮疹等，研究中發(fā)生兩個3級TRAE，未見4/5級TRAE。
在這一中期分析中，信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼顯示出較高的ORR和DCR，具有良好的耐受性，且顯示出協(xié)同抗腫瘤作用。這為信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼的“去化療”一線治療NSCLC方案提供了新的證據(jù)，該組合有望在大樣本中做進一步探索。
除了上述研究外，安羅替尼和信迪利單抗均有多項研究將在本次WCLC大會上展示最新結(jié)果。公開數(shù)據(jù)顯示，信迪利單抗有超過20多個臨床研究正在進行，其中8項是注冊臨床試驗。該藥與貝伐珠單抗生物類似藥、化療三藥聯(lián)用治療NSCLC的3期試驗已在今年7月完成了首例患者給藥。安羅替尼同樣繼續(xù)在食管鱗癌、晚期甲狀腺癌、腎細胞癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤等超10個癌種中進行試驗。
豪森藥業(yè)：HS-10296（EGFR-TKI）
摘要題目：OA02.03 THE THIRD GENERATION EGFR INHIBITOR (EGFR-TKI) HS-10296 IN ADVANCED NSCLC PATIENTS WITH RESISTANCE TO FIRST GENERATION EGFR-TKI
HS-10296屬于口服、有效、高選擇性的第三代EGFR激酶抑制劑，對EGFR敏感突變和T790M耐藥突變的抑制作用強于對EGFR野生型的抑制，通過選擇性抑制突變型EGFR從而避免了因野生型EGFR抑制而造成的毒副作用。目前，該藥已完成1期臨床研究，此次亮相WCLC的是該藥用于EGFR T790M突變的NSCLC患者的一項1期臨床試驗結(jié)果。
研究共計納入244名患者，均為確診EGFR T790M陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移（IIIB / IV期）NSCLC的患者。受試者在第一代EGFR-TKI治療后給予110 mg HS-10296口服，每日一次，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。
結(jié)果顯示，在數(shù)據(jù)截止時，182名患者仍在接受治療。中位隨訪時間為4.7個月。所有受試者中有160例通過獨立評審委員會評價確認為部分緩解（PR），ORR為66.1％（95％CI：59.8~72.1），DCR為93.4％（95％CI：89.5~96.2）。最常見的不良反應(yīng)有CK、AST、ALT增加，及瘙癢、皮疹等。30名患者報告了嚴(yán)重不良事件，其中19名被評估為可能與HS-10296治療有關(guān)。
總體而言，HS-10296在第一代EGFR TKI治療后進展的EGFR T790M陽性NSCLC患者中表現(xiàn)出良好的臨床獲益和最小的毒性。目前，該藥正在開展一項與吉非替尼對比的3期研究，受試者為EGFR突變的晚期NSCLC患者。
摘要題目：MA14.05 A RANDOMIZED PHASE III TRIAL OF FRUQUINTINIB VERSUS PLACEBO IN PATIENTS WITH ADVANCED NON-SMALL CELL LUNG CANCER (FALUCA)
呋喹替尼是一種新型、高選擇性抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)的小分子化合物，去年9月在中國被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者，是和記黃埔醫(yī)藥的首款獲批產(chǎn)品。此次將在WCLC上展示的是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的3期臨床研究結(jié)果（FALUCA試驗），比較呋喹替尼與安慰劑治療二線系統(tǒng)性化療后疾病進展或毒性不能耐受的晚期非鱗狀細胞NSCLC患者的療效和安全性。
在該研究中，共計527名受試者以2：1的比例隨機分組，患者每日1次口服5mg的呋喹替尼或安慰劑，聯(lián)合最佳支持治療（best supportive care，BSC），用藥3周停1周為一個治療周期。截止2018年9月21日，呋喹替尼組中位OS為8.94個月，安慰劑組為10.38個月（95％CI：0.816~1.283；p=0.841）。呋喹替尼組中位PFS為3.68個月，對比安慰劑組的0.99個月有顯著提高。呋喹替尼組ORR和DCR分別為13.8％和66.7％，安慰劑組分別為0.6％和24.9％（均p<0.001）。
盡管結(jié)果顯示與安慰劑比較，呋喹替尼對總體生存期（OS）沒有統(tǒng)計學(xué)意義上的明顯改善，研究未能達到主要終點。不過，研究確認了包括PFS，ORR和DCR在內(nèi)的次要終點的顯著改善。同時，在該試驗人群中，呋喹替尼的安全性也是可接受的，這與此前的2期研究結(jié)果一致。事后敏感性分析顯示，患者在疾病進展后接受抗腫瘤治療可能是導(dǎo)致本研究在主要終點失敗的原因。
盡管FALUCA研究以失敗告終，但和記黃埔醫(yī)藥已對呋喹替尼針對多種適應(yīng)癥做了布局，包括胃癌、肺癌、晚期胃或胃食管結(jié)合部（GEJ）腺癌等，以及與PD-1聯(lián)合應(yīng)用，后期仍值得關(guān)注。
摘要題目：OA03.01 A NON-RANDOMIZED, OPEN-LABEL, PROSPECTIVE, MULTICENTER STUDY OF APATINIB AS SECOND-LINE AND LATER-LINE THERAPY IN PATIENTS WITH ES-SCLC
阿帕替尼是一款抗血管生成的靶向藥，通過高度選擇性競爭細胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點，抑制酪氨酸激酶的生成從而抑制腫瘤組織新血管的生成，從而達到抗腫瘤目的的新藥。小細胞肺癌（SCLC）約占肺癌病例總數(shù)的10%~15％，其在廣泛期（ES）SCLC對一線化療反應(yīng)高，不過由于快速復(fù)發(fā)和對二線化療的抗性，這類患者的5年生存率低于5％。此次阿帕替尼即將亮相WCLC的正是針對ES-SCLC患者的二線和后期治療，共計入組了52名一線及以上化療失敗的患者。
數(shù)據(jù)顯示，在36名療效可評估的患者中，中位PFS為6.18個月（95％CI：3.26~7.99），中位OS未達到。接受阿帕替尼作為二線治療的患者中，中位PFS為6.48個月。相比接受一線化療少于6個月的患者，超過6個月的患者PFS和OS均有所延長。31名患者可用于腫瘤反應(yīng)評估。ORR和DCR分別為19.35％和83.87％。在治療期間，觀察到96個不良事件。其中，3~4級不良反應(yīng)為高血壓，手足綜合征，低血壓和蛋白尿，這些患者均已通過減量和對癥治療得到了緩解。
該研究進一步證實了阿帕替尼對一線及以上化療失敗的SCLC患者有效，且不良反應(yīng)可耐受。目前，該藥在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺共登記了20余項研究，適應(yīng)癥涉及肝癌、肺癌、結(jié)直腸癌、膽管癌、晚期軟組織肉瘤、頭頸部腫瘤、晚期骨肉瘤等。
除了上述幾款新藥外，來自中國藥企開發(fā)的另外幾款PD-1抗體新藥也將紛紛亮相本次大會，包括恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗，君實生物的特瑞普利單抗，及百濟神州的替雷利珠單抗。
其中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期/轉(zhuǎn)移性EGFR-/ALK-非鱗狀非小細胞肺癌3期研究的中期分析數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合治療組達到了試驗的主要終點，另外幾項次要終點均優(yōu)于化療組。
摘要題目：OA04.03 A RANDOMIZED PHASE 3 STUDY OF CAMRELIZUMAB PLUS CHEMOTHERAPY AS 1ST LINE THERAPY FOR ADVANCED/METASTATIC NONSQUAMOUS NON-SMALL CELL LUNG CANCER
特瑞普利單抗在一項2期試驗中，與化療聯(lián)合治療EGFR突變且經(jīng)EGFR TKI治療失敗的NSCLC患者。數(shù)據(jù)表明，特瑞普利單抗聯(lián)合卡鉑和培美曲塞已顯示出良好的抗腫瘤功效，對于EGFR TKI治療失敗的EGFR突變晚期NSCLC患者具有一定耐受性，且安全性較好。君實生物將持續(xù)監(jiān)測患者的安全性和有效性數(shù)據(jù)。
摘要題目：MA11.06 A PII STUDY OF TORIPALIMAB, A PD-1 MAB, IN COMBINATION WITH CHEMOTHERAPY IN EGFR+ ADVANCED NSCLC PATIENTS FAILED TO PRIOR EGFR TKI THERAPIES
替雷利珠單抗在1期擴展試驗中，表現(xiàn)為耐受性良好，在NSCLC患者中具有抗腫瘤活性。研究觀察到6例部分緩解，23例疾病穩(wěn)定，ORR為13％，DCR為63％。目前，百濟神州正在中國提交該新藥用于尿路上皮癌和經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤兩項適應(yīng)癥的上市申請。
摘要題目：P2.04-33 SINGLE-AGENT TISLELIZUMAB, AN ANTIPD-1 ANTIBODY: RESULTS FROM A PHASE 1 EXPANSION COHORT IN NSCLC PATIENTS
除此之外，來自基石藥業(yè)的RET抑制劑BLU-667也將在大會上展示一項臨床前研究結(jié)果。BLU-667的早期1期結(jié)果已證明在RET融合和RET突變體驅(qū)動的腫瘤中具有良好的臨床活性。由于腦轉(zhuǎn)移發(fā)生在多達一半的NSCLC患者中，研究者開發(fā)了幾種RET驅(qū)動疾病的臨床前顱內(nèi)模型，并證明BLU-667在這種情況下具有強大的活性。這些數(shù)據(jù)表明BLU-667有望作為RET融合NSCLC的研究藥物，而無論腫瘤是否存在腦轉(zhuǎn)移。
摘要標(biāo)題：P2.03-44 BLU-667 DEMONSTRATES ROBUST ACTIVITY IN RET FUSION-DRIVEN INTRACRANIAL TUMOR MODELS
2019世界肺癌大會即將在本周六拉開序幕，我們非常高興見證了來自中國的創(chuàng)新逐步登上國際舞臺，并有機會造福全球患者。期待在本次大會上能聽到更多中國藥企的聲音，看到更多來自中國的新藥展示它們的亮眼數(shù)據(jù)。
