當(dāng)各種創(chuàng)新療法取得突破的喜訊每天充斥在我們耳邊時(shí)，腫瘤免疫時(shí)代的高光時(shí)刻也隨之來(lái)臨，有著多種副作用的化療似乎成為了過(guò)去式。事實(shí)上，化療仍然是當(dāng)下極其重要的系統(tǒng)性抗癌方法，這其中，鼎鼎有名的紫杉醇就是應(yīng)用最為廣泛的化療藥物之一。這是一種從紅豆杉中提取的天然抗腫瘤藥物，1992年在美國(guó)首次獲批用于卵巢癌，商品名為泰素（Taxol）。
現(xiàn)在，距離紫杉醇藥物的誕生已過(guò)去足足26年，但針對(duì)這個(gè)藥的臨床研究卻仍在進(jìn)行。據(jù)科睿唯安數(shù)據(jù)，全球處于研發(fā)活躍狀態(tài)的紫杉醇藥物多達(dá)80個(gè)，包括50余款處于早期開(kāi)發(fā)階段的產(chǎn)品。在中國(guó)，也有55項(xiàng)紫杉醇臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。就在昨日，海和生物宣布其紫杉醇口服溶液RMX3001的乳腺癌3期臨床試驗(yàn)完成中國(guó)首例患者給藥。
腫瘤免疫療法時(shí)代，老藥紫杉醇憑什么還能受到科學(xué)界和醫(yī)學(xué)界如此重視？這背后自然離不開(kāi)這款藥為患者帶來(lái)的臨床獲益，以及至少在目前尚未有新療法能夠取代其臨床地位。今天，我們就來(lái)看看紫杉醇在腫瘤界的不老傳奇背后，都有哪些讓人津津樂(lè)道的故事。
最早，紫杉醇是由美國(guó)化學(xué)家從太平洋紫杉樹(shù)皮中提取出的一種編號(hào)為K172的物質(zhì)。1967年，該物質(zhì)的細(xì)胞毒性和抗腫瘤活性研究結(jié)果首次向社會(huì)展示。4年后，化學(xué)家采用X射線衍射和核磁共振分析，確定了紫杉醇的結(jié)構(gòu)，這一重磅研究被發(fā)表在化學(xué)領(lǐng)域頂級(jí)期刊《美國(guó)化學(xué)會(huì)雜志》。
▲紫杉醇化學(xué)結(jié)構(gòu)（圖片來(lái)源：維基百科）
由于當(dāng)時(shí)紫杉醇從植物中提取的有效率只有0.004%，通過(guò)砍伐樹(shù)木提取紫杉醇并非可持續(xù)的做法。在之后長(zhǎng)達(dá)17年的時(shí)間里，紫杉醇的臨床研究和化學(xué)合成研究幾乎同時(shí)進(jìn)行。直到1991年，百時(shí)美施貴寶（BMS）與美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）達(dá)成合作，紫杉醇才真正開(kāi)啟從實(shí)驗(yàn)室走向臨床應(yīng)用的商業(yè)化之路。
在1992年被美國(guó)FDA獲批用于卵巢癌之后，BMS繼續(xù)圍繞紫杉醇開(kāi)展了大量研究，以探索其對(duì)乳腺癌、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等癌癥的治療效果。經(jīng)過(guò)BMS近10年的努力，這款新藥陸續(xù)斬獲多項(xiàng)適應(yīng)癥，包括三種癌癥的一線治療。
1997年，紫杉醇與順鉑聯(lián)用被FDA批準(zhǔn)用于晚期卵巢癌一線治療，兩者聯(lián)合用藥的有效反應(yīng)率可達(dá)47%。1998年，這一組合被批準(zhǔn)用于NSCLC一線治療，有效率達(dá)25%~62%。1999年，紫杉醇與赫賽汀（曲妥珠單抗）聯(lián)用被批準(zhǔn)用于HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療，3期數(shù)據(jù)顯示，該組合可將患者總生存期（OS）從17.9個(gè)月延長(zhǎng)至24.8個(gè)月。
在中國(guó)，紫杉醇還被批準(zhǔn)用于對(duì)于頭頸癌、食管癌、精原細(xì)胞瘤、復(fù)發(fā)非何金氏淋巴瘤等癌癥患者。數(shù)據(jù)顯示，目前中國(guó)已有95家企業(yè)共計(jì)268款紫杉醇獲得注冊(cè)批準(zhǔn)文號(hào)。同時(shí)，還有不同品種的紫杉醇正在申報(bào)中，包括注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)、紫杉醇微乳注射液、紫杉醇脂質(zhì)體注射液、紫杉醇脂質(zhì)微球注射液、以及注射用紫杉醇聚合物膠束等。
之所以在紫杉醇上市后仍有如此多品種在研發(fā)和申報(bào)，與該產(chǎn)品在臨床運(yùn)用中的缺陷有關(guān)。用聚氧乙烯蓖麻油作為有機(jī)溶劑的紫杉醇，極易引起機(jī)體釋放組胺，從而讓患者發(fā)生過(guò)敏。因此，患者在用藥之前通常需要經(jīng)過(guò)皮質(zhì)激素及抗組胺藥的預(yù)處理，同時(shí)紫杉醇一次注射用藥需長(zhǎng)達(dá)3小時(shí)。這些問(wèn)題都限制了該藥的臨床應(yīng)用，這也給了后繼者不斷改進(jìn)的空間。
白蛋白紫杉醇正是紫杉醇的一個(gè)升級(jí)版。這是一種用納米尺度的白蛋白來(lái)結(jié)合紫杉醇，而生產(chǎn)出的新型藥物。由于利用了人源白蛋白作為載體，可直接給藥，而無(wú)需用藥前皮質(zhì)激素和抗組胺藥的預(yù)處理，白蛋白紫杉醇的誕生給患者帶來(lái)了更好的體驗(yàn)。
2005年，白蛋白紫杉醇首次被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于乳腺癌治療，商品名為Abraxane。此后，該藥還獲批用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的二線治療，非小細(xì)胞肺癌的一線治療（與卡鉑聯(lián)用），以及晚期胰腺癌一線治療（與吉西他濱聯(lián)用）。近年來(lái)，該藥還陸續(xù)收獲了頭頸鱗狀細(xì)胞癌、泌尿上皮癌和轉(zhuǎn)移性胃食管癌等適應(yīng)癥。
▲紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）（圖片來(lái)源：石藥集團(tuán)官網(wǎng)）
值得注意的是，在針對(duì)胰腺癌的臨床試驗(yàn)中，白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱組患者總生存期達(dá)8.5個(gè)月，比吉西他濱單用的6.7個(gè)月有明顯延長(zhǎng)，在無(wú)進(jìn)展生存期和客觀緩解率方面也有所提高。
2009年，該藥在中國(guó)獲批用于治療聯(lián)合化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌或輔助化療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌。目前，中國(guó)有新基（Celgene）、恒瑞醫(yī)藥、石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)三家企業(yè)的白蛋白紫杉醇獲批上市。其中，新基是白蛋白紫杉醇的原研產(chǎn)家，2017年百濟(jì)神州從新基手中獲得了該藥物在中國(guó)的獨(dú)家授權(quán)。
來(lái)自綠葉制藥的紫杉醇脂質(zhì)體——力撲素，也是紫杉醇升級(jí)后的一款創(chuàng)新藥物。該藥由綠葉制藥自主研發(fā)，運(yùn)用脂質(zhì)體與靶向給藥技術(shù)，用于非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌等癌癥的治療。在2019年《CSCO原發(fā)性肺癌診療指南》中，力撲素作為一線藥物獲得CSCO最新指南推薦。
▲紫杉醇脂質(zhì)體（圖片來(lái)源：綠葉制藥官網(wǎng)）
根據(jù)綠葉制藥公告，力撲素是全球唯一上市的紫杉醇脂質(zhì)體制劑。該藥物將難溶于水的紫杉醇包封在脂質(zhì)體雙分子層中，不再使用易引起嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的聚氧乙基代蓖麻油與無(wú)水乙醇混合溶媒，在保持紫杉醇特有療效的前提下，提高了紫杉醇臨床使用的安全性，并減少不良反應(yīng)。
由于其確切的療效與更好的安全性，上市15年來(lái)力撲素已在臨床實(shí)踐中獲得醫(yī)生和患者的廣泛認(rèn)可。目前，該藥獲批適應(yīng)癥有：卵巢癌一線治療，與順鉑聯(lián)合用于不能手術(shù)或放療的非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療，以及曾用過(guò)含阿霉素標(biāo)準(zhǔn)化療的乳腺癌患者的后續(xù)治療或復(fù)發(fā)患者的治療。
文章開(kāi)頭提到的紫杉醇口服溶液（商品名Liporaxel），則是全球第一個(gè)開(kāi)發(fā)成功并獲批上市的口服紫杉醇產(chǎn)品。該產(chǎn)品是由大化制藥基于其創(chuàng)新的脂質(zhì)自乳化藥物遞送技術(shù)開(kāi)發(fā)而成的紫杉醇口服制劑。2016年該藥成功獲得韓國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)（MFDS）的上市批準(zhǔn)，針對(duì)適應(yīng)癥為胃癌。▲紫杉醇口服液Liporaxel（圖片來(lái)源：海和藥業(yè)官微）
研究顯示，Liporaxel基于獨(dú)特的創(chuàng)新工藝技術(shù)，通過(guò)胃腸道吸收，減少用藥前處理及外周神經(jīng)病變等副作用。2017年，海和生物從大化制藥獲得該產(chǎn)品的中國(guó)大陸、臺(tái)灣、香港及泰國(guó)權(quán)益。目前，該藥已在中國(guó)大陸開(kāi)展3期臨床。
▲Encequidar作用機(jī)理（圖片來(lái)源：Athenex公司官網(wǎng)）
Encequidar是一種新型P-糖蛋白（P-gp）抑制劑。它的特點(diǎn)是不會(huì)被吸收，因此可以局部抑制腸道中P-gp的活性，卻不會(huì)與身體其它部位的P-gp相互作用。在提高藥物吸收的同時(shí)，減少對(duì)身體其它部位的副作用。3期試驗(yàn)顯示，與靜脈注射紫杉醇相比，這款口服紫杉醇的ORR得到改善（36%），并降低了其神經(jīng)病變的發(fā)生率。
最早被開(kāi)發(fā)并獲批上市的紫杉醇膠束來(lái)自韓國(guó)Samyang公司的Cynviloq，2007年首次在韓國(guó)上市用于乳腺癌及NSCLC。據(jù)了解，這款藥物采用化學(xué)高分子材料mPEG-PDLLA，大大降低了微生物污染和免疫抵抗的風(fēng)險(xiǎn)，具有更高的耐受劑量。從一項(xiàng)Cynviloq與Abraxane的關(guān)鍵性BE試驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，兩款藥物達(dá)到生物等效和安全性一致。
去年底，歐盟委員會(huì)（EC）也批準(zhǔn)了一款紫杉醇膠束（商品名Apealea）聯(lián)合卡鉑用于首次復(fù)發(fā)的鉑敏感性上皮性卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌、輸卵管癌成人患者的治療。該藥結(jié)合了Oasmia公司專有的賦形劑XR17，后者是一種基于維生素A的物質(zhì)，可形成20-60納米大小的膠束。Apealea由凍干粉組成，溶于常規(guī)溶液進(jìn)行輸液，使用起來(lái)非常方便。
▲紫杉醇膠束臨床試驗(yàn)登記情況（截圖來(lái)源：藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)）
在中國(guó)，也有兩項(xiàng)紫杉醇膠束的臨床試驗(yàn)登記并已完成，均由上海誼眾生物申報(bào)。其中一項(xiàng)為紫杉醇膠束聯(lián)合順鉑與普通紫杉醇聯(lián)合順鉑一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放、多中心臨床試驗(yàn)。去年5月，海正藥業(yè)旗下注射用紫杉醇膠束在中國(guó)獲批臨床，擬用于晚期乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌等的治療。
如今，仍然有很多科學(xué)家和制藥企業(yè)置身于紫杉醇的開(kāi)發(fā)中，究其原因，無(wú)外乎瞄準(zhǔn)了臨床未竟需求。從臨床需求出發(fā)，一款藥物無(wú)論如何升級(jí)打造，終究要回歸到臨床需求。紫杉醇的開(kāi)發(fā)之路，正是每一款成功的藥物背后不變的真理。正如默克公司創(chuàng)始人喬治?默克先生所說(shuō)：“藥物是為人類(lèi)而生產(chǎn)，不是為追求利潤(rùn)而制造的。只要我們堅(jiān)守這一信念，利潤(rùn)必將隨之而來(lái)。”
