在這個周末，第20屆世界肺癌大會（WCLC 2019）給我們帶來了大量關(guān)于肺癌治療的最新消息。其中，一些積極的結(jié)果讓我們看到了為患者帶來創(chuàng)新療法的希望，而另一些看似“不顯著”的結(jié)果，也能為我們帶來肺癌治療的新洞見。
在今天的這篇報道中，我們就將聊聊兩項(xiàng)“不顯著”的臨床試驗(yàn)結(jié)果——在大會的最新官方新聞稿中，特地提到默沙東（MSD）的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)KEYNOTE 189與KEYNOTE 021里，重磅免疫療法Keytruda（pembrolizumab）的療效與腫瘤突變負(fù)擔(dān)（TMB）沒有顯著關(guān)聯(lián)。
TMB是指在腫瘤細(xì)胞中存在的突變數(shù)。在不少專家眼中，TMB有望成為腫瘤免疫療法的重要生物標(biāo)志物。如果說PD-L1水平反映了腫瘤發(fā)生免疫逃逸的力度有多大，那么TMB就反映了腫瘤本身的免疫原性可以有多高。這是免疫療法是否能夠起效的兩個不同層面。
事實(shí)上，在NCCN的最新非小細(xì)胞肺癌治療指南中，TMB已被列入到了免疫療法的推薦檢測方法之中。但在指南中，NCCN也明確指出：“TMB是一個還在研究之中的生物標(biāo)志物，它可能有助于選擇使用免疫療法的患者。而對于如何測量TMB水平高低，目前還沒有共識。”
▲NCCN指南中對TMB的推薦（圖片來源：參考資料[4]）
今天公布的這兩項(xiàng)臨床研究結(jié)果，則朝“TMB成為免疫療法生物標(biāo)志物”的這個想法潑了冷水。在第一項(xiàng)研究中（KEYNOTE 189，3期臨床試驗(yàn)），研究人員們比較的是Keytruda與化療聯(lián)合使用，作為一線療法的效果。先前的結(jié)果也表明，相比安慰劑與化療形成的組合，免疫組合療法能顯著增加總生存期（OS）、無進(jìn)展生存期（PFS）、以及客觀緩解率（ORR）。
為了測試TMB是否會影響到腫瘤免疫療法的效果，科研人員們對患者的腫瘤做了全外顯子測序。在616名患者中，有293名患者的TMB數(shù)據(jù)可被用于后續(xù)的評估。初步的基線數(shù)據(jù)表明，這近300名患者的狀況在整體患者群體中具有代表性。后續(xù)的分析則指出，TMB與OS、PFS、以及ORR沒有顯著關(guān)聯(lián)。研究人員們也總結(jié)說，無論TMB水平是高是低，組合療法帶來的生存收益都差不多。
在另一項(xiàng)名為KEYNOTE 021的2期臨床試驗(yàn)中，研究人員們觀察到了類似的結(jié)果——TMB與ORR、PFS或OS沒有顯著的關(guān)聯(lián)。而且，TMB也與PD-L1的表達(dá)量沒有顯著關(guān)聯(lián)。
盡管這兩項(xiàng)研究的結(jié)果都是“不顯著”，卻依舊會給業(yè)內(nèi)研發(fā)人員帶來寶貴的信息。在臨床肺癌治療上，人們非常關(guān)心是否能將TMB當(dāng)作是預(yù)測腫瘤免疫療法效果的生物標(biāo)志物。這兩項(xiàng)研究的結(jié)果頗具指導(dǎo)意義。
一些專家指出，對于那些無論患者遺傳背景如何，均能取得出色療效的免疫療法而言，這兩項(xiàng)研究的成果對其影響并不算大。反觀另一些希望通過TMB水平來將患者進(jìn)行細(xì)分的免疫療法，可能相應(yīng)的研發(fā)人員們就要重新審視自己的臨床設(shè)計了。
總結(jié)來說，這兩項(xiàng)研究并不是說TMB水平對于肺癌治療沒有意義，而是表明應(yīng)當(dāng)更好地理解TMB在腫瘤免疫療法中所扮演的角色。在肺癌新藥開發(fā)上，在理解TMB的作用之前，就用它來細(xì)分患者，并希望在這些患者中看到積極的治療效果，這可能不是一個理想的做法。
參考資料：
[1] IASLC World Conference on Lung Cancer--Press Briefing Summary from Sunday, September 8th， Retrieved September 8, 2019, from https://www.prnewswire.co.uk/news-releases/iaslc-world-conference-on-lung-cancer-press-briefing-summary-from-sunday-september-8th-817917897.html
[2] WCLC: Merck analyses throw doubt on new biomarker's utility, Retrieved September 8, 2019, from https://www.fiercepharma.com/pharma/wclc-merck-analyses-throw-doubt-new-biomarker-s-utility
[3] Robert M. Samstein, et al., (2019) Tumor mutational load predicts survivalafter immunotherapy across multiple cancer types. Nature Genetics, 10.1038/s41588-018-0312-8
[4] NCCN. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology-Non-Small Cell Lung Cancer (Version 3. 2019)
