肝細(xì)胞癌（HCC）是世界五大最常見惡性腫瘤之一，占我國癌癥發(fā)病率第2位和病死率的第1位，在亞洲的一些地區(qū)，HCC是癌癥死亡的最常見的原因。在發(fā)達(dá)的歐美大部分地區(qū)雖不太常見，但HCC發(fā)病率正在顯著增加，目前每年診斷的新病例超過50萬，中國是HCC高發(fā)地區(qū)，根據(jù)2014年世界衛(wèi)生組織發(fā)布的世界癌癥報(bào)告，中國肝癌新發(fā)病例占全球新發(fā)病例的一半，死亡總數(shù)占全球一半以上。所以，肝癌的治療越來越受到全世界范圍內(nèi)的關(guān)注。外科手術(shù)治療一直被認(rèn)為是HCC主要的治療方法。然而，大多數(shù)患者因?yàn)槟[瘤解剖位置、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、肝臟殘留量不足或肝外轉(zhuǎn)移不能手術(shù)治療，非手術(shù)治療目前可用于大多數(shù)肝癌患者的選擇。近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)及設(shè)備的更新和發(fā)展，有必要更新對(duì)HCC的管理策略。
外科手術(shù)仍是目前治療HCC的最佳手段。隨著圍術(shù)期管理水平的提高和影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，術(shù)后并發(fā)癥的早期干預(yù)，肝癌術(shù)后病死率已大幅降低，手術(shù)療效不斷提高。HCC外科手術(shù)治療主要包括肝切除術(shù)和肝移植。
肝切除術(shù)是肝癌最主要的手術(shù)方式，肝切除術(shù)通過手術(shù)的方式切除腫瘤和腫瘤周圍組織來治療HCC。它具有僅次于移植有效消除腫瘤的能力，但是具有肝臟剩余部分繼續(xù)惡化的可能性并且也不改善肝功能的缺點(diǎn)。對(duì)于沒有肝硬化背景且沒有血管入侵或擴(kuò)散到肝外證據(jù)的HCC，肝切除是治療的首選。但是，針對(duì)有肝硬化背景的HCC，需要嚴(yán)格的選擇標(biāo)準(zhǔn)，以避免治療相關(guān)的并發(fā)癥，如肝功能衰竭等。
多年來一直選用Child-Pugh分類標(biāo)準(zhǔn)作為手術(shù)切除的適應(yīng)證，按照這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)中輸血率不到10%，治療相關(guān)病死率低于1%~3％，5年生存率高于50％。目前學(xué)術(shù)界認(rèn)為其主要適用于無大血管侵犯、直徑為2~5 cm的肝癌。Yamashita等的研究結(jié)果顯示，解剖性肝切除術(shù)適用于術(shù)前肝功能Child-Pugh A級(jí)患者；而對(duì)術(shù)前合并肝硬化的肝功能Child-Pugh B級(jí)患者，行非解剖性肝切除術(shù)更適宜。
HCC術(shù)后5年復(fù)發(fā)率約70%，大部分患者術(shù)后2年內(nèi)出現(xiàn)新生腫瘤復(fù)發(fā)，組織分化差、微血管浸潤、衛(wèi)星灶和多灶性等特征能預(yù)測早期復(fù)發(fā)。晚期復(fù)發(fā)主要取決于潛在的慢性肝病的致瘤作用，這種風(fēng)險(xiǎn)因素可以通過相關(guān)的病毒活性、進(jìn)展階段或肝功能等評(píng)估。
肝移植理論上是HCC的最佳治療方法，因?yàn)樗梢允笻CC最可能的廣泛切除，去除具有新生腫瘤發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)的剩余肝組織，能治療門靜脈高壓，并恢復(fù)肝功能。但是由于需求不斷增加和肝臟供應(yīng)不足，許多HCC患者在器官可用之前就發(fā)生死亡，或因腫瘤進(jìn)展而不能移植，12個(gè)月的退出率為25％~37.8％。即使患者具有合適的供體，而且克服了移植前可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，但是成功肝移植后還存在1年約15％的病死率，因此肝移植可能不適合具有更好預(yù)后的早期癌癥。Tsoulfas等研究表明，選擇單個(gè)結(jié)節(jié)≤5 cm或最多3個(gè)且單個(gè)結(jié)節(jié)≤3 cm的HCC，無血管入侵或肝外轉(zhuǎn)移（米蘭標(biāo)準(zhǔn)）的患者，4年存活率為75％，復(fù)發(fā)率低于15％。這些結(jié)果已被驗(yàn)證，并且被歐美列為肝移植入選標(biāo)準(zhǔn)。
肝移植與肝切除術(shù)的療效比較尚沒有定論。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示：對(duì)符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的早期肝癌患者，行肝移植術(shù)后5年整體生存率和復(fù)發(fā)率均顯著優(yōu)于行肝切除術(shù)患者；但將擬行肝移植患者等待供肝期間的病死率納入分析后，行肝移植與肝切除術(shù)療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
盡管外科手術(shù)是肝癌首選治療方法，臨床實(shí)際上由于肝功能障礙、并發(fā)癥以及患者拒絕等因素，導(dǎo)致全球只有10%~20%有資格的患者接受肝移植或者切除術(shù)。因此，肝癌的非手術(shù)治療亦同樣重要，其微創(chuàng)、療效確切，為部分無手術(shù)機(jī)會(huì)的患者提供了治療機(jī)會(huì)，延長生存時(shí)間。
超聲或者CT引導(dǎo)下腫瘤消融是目前早期HCC患者一種常規(guī)選擇方式，消融主要是通過瘤內(nèi)注射化學(xué)品（例如乙醇、乙酸）或溫度改變（通過射頻、微波消融或冷凍消融）誘導(dǎo)腫瘤缺血壞死，雖然腫瘤消融處理可以在腹腔鏡下或術(shù)中進(jìn)行，但大多數(shù)消融是經(jīng)皮進(jìn)行的。現(xiàn)在第一線的消融方式是射頻消融。射頻消融和乙醇注射在＜2 cm的HCC中幾乎可以達(dá)到100％的完全壞死，但是乙醇注射的有效性在稍大的腫瘤較差，射頻消融則有更高的有效性。
根據(jù)BCLC臨床肝癌分期治療策略，對(duì)腫瘤直徑＜3 cm且不能接受肝移植的肝癌患者，射頻消融和手術(shù)切除均可作為一線治療方案。目前學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于中央型直徑＜3 cm的單結(jié)節(jié)HCC，因?yàn)槭中g(shù)切除會(huì)犧牲大量正常肝實(shí)質(zhì)，此類患者應(yīng)首選射頻消融治療。而對(duì)于特殊部位的腫瘤（鄰近重要器官與管道、肝包膜下、同一肝段的多發(fā)腫瘤），因射頻消融容易導(dǎo)致腫瘤殘留，則應(yīng)選擇手術(shù)切除的方法。現(xiàn)代射頻消融技術(shù)的發(fā)展已可以使直徑＜5 cm 的腫瘤一次性完全毀損率達(dá)到90%以上，射頻消融技術(shù)已不僅局限于不能手術(shù)或手術(shù)后復(fù)發(fā)的HCC患者，可更廣泛地應(yīng)用于能夠手術(shù)或等待肝移植患者的一線治療。一項(xiàng)最新的研究表明，其3年及5年整體生存率達(dá)到了令人滿意的65.7%和51.6%，已完全可以和再次切除的療效相媲美。
2.2 經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）
在直徑＞5 cm的單發(fā)腫瘤或最大直徑＞3 cm的多發(fā)HCC非手術(shù)治療中，TACE和射頻消融是公認(rèn)的能有效延長晚期肝癌生存的治療方式之一。但是TACE和射頻消融都存在一些固有的缺陷。由于肝臟接受肝動(dòng)脈和門靜脈雙重供血，而且晚期肝癌經(jīng)常導(dǎo)致肝動(dòng)脈、肝靜脈和肝動(dòng)脈、門靜脈分流,這使得TACE對(duì)其栓塞作用受到限制，很難達(dá)到完全壞死，而殘余癌組織在局部缺氧情況下高表達(dá)去氧誘導(dǎo)因子和血管內(nèi)皮生長因子，這兩種細(xì)胞因子使得局部血管增生、再通，從而引起腫瘤的復(fù)發(fā)進(jìn)展。同樣射頻消融對(duì)晚期肝癌的治療受到腫瘤血供、腫瘤部位、腫瘤數(shù)量和影像學(xué)等因素的限制，無法達(dá)到理想效果。
因此，可以先以TACE對(duì)肝內(nèi)癌灶進(jìn)行栓塞化療，減少腫瘤血供的同時(shí)還可以使腫瘤壞死縮小體積，而且通過碘油填塞使得癌灶更容易被影像學(xué)手段檢測，提高了射頻消融穿刺定位準(zhǔn)確性。因此TACE和射頻消融聯(lián)合治療越來越多地用于治療晚期HCC患者。最新臨床研究提示TACE聯(lián)合射頻消融治療早期腫瘤反應(yīng)和短期生存顯示出良好的治療效果，其短期生存率優(yōu)于目前任何一種單一的治療方式。
對(duì)于診斷為晚期HCC或在其他治療失敗后進(jìn)展到晚期HCC患者可以選擇分子靶向治療，索拉非尼(sorafenib)治療晚期肝癌的療效已被 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)。索拉非尼是一種小分子多激酶抑制劑，口服給藥方式，可以阻斷Raf信號(hào)傳導(dǎo)和血管內(nèi)皮生長因子、血小板衍生生長因子和c-Kit的表達(dá)。它具有抗細(xì)胞增殖和抗血管生成并延遲腫瘤進(jìn)展的功效。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，合并有肝硬化的晚期HCC患者，與安慰劑相比，其累積存活率增加37％（相當(dāng)于增加2~3個(gè)月的生存期），索拉非尼的相對(duì)成功也促進(jìn)了研究者對(duì)聯(lián)合治療的興趣，第三軍醫(yī)大學(xué)全軍肝膽研究所馬寬生教授研究團(tuán)隊(duì)最近一項(xiàng)關(guān)于索拉非尼聯(lián)合射頻消融的多中心隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)BLCL 0-B1期HCC患者，索拉非尼-射頻消融治療與單獨(dú)的射頻消融治療相比，可降低復(fù)發(fā)率，提高整體生存率。
近年來，TACE聯(lián)合索拉非尼對(duì)比單純TACE治療不可切除HCC的臨床研究以陰性結(jié)果為主，即聯(lián)合方案并沒有較單一TACE治療阻止或者延緩疾病的進(jìn)展。令人激動(dòng)的是，2018年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì) GI會(huì)議上報(bào)告的TACTICS試驗(yàn)終于迎來了一絲曙光，顯示TACE聯(lián)合索拉非尼顯著改善不可切除HCC患者的無進(jìn)展生存期，日本Kindai大學(xué)的Masatoshi Kudo博士表示：“TACTICS試驗(yàn)清楚地顯示，TACE聯(lián)合索拉非尼是一種能夠改善臨床結(jié)果的治療選擇，可能成為中期HCC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療?！?/span>
瑞戈非尼是目前中國唯一獲得肝癌二線治療適應(yīng)證的靶向藥物。RESORCE研究分析顯示，索拉非尼治療后序貫使用瑞戈非尼，可使患者的中位生存時(shí)間延長至26.0個(gè)月。這意味著索拉非尼一線、瑞戈非尼二線的序貫治療模式可望給HCC患者帶來更長生存獲益，這也是當(dāng)前國際指南推薦的序貫治療模式，相信未來會(huì)有更多肝癌患者獲益。
關(guān)于靶向藥物基因檢測，就單靶點(diǎn)藥物而言，由于這類藥物只針對(duì)某一特定的蛋白質(zhì)（或基因片段），如果這個(gè)“靶點(diǎn)”在腫瘤組織中并不存在，那么靶向藥物進(jìn)入身體后就失去了方向，導(dǎo)致靶向治療無效。因此，在使用單靶點(diǎn)藥物之前，最好行相應(yīng)的基因檢測。但是，目前大多數(shù)肝癌靶向藥物屬于多靶點(diǎn)藥物，比如索拉非尼、瑞戈非尼、樂伐替尼等，治療肝癌時(shí)無需基因檢測，因?yàn)槊绹鴩⒕C合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南未明確提及使用這些“多靶點(diǎn)靶向藥物”需要基因檢測。
免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint blockade, ICB)是近些年發(fā)展最迅速的免疫治療手段之一，其主要通過恢復(fù)機(jī)體受抑制的免疫功能，達(dá)到殺傷腫瘤的作用。T淋巴細(xì)胞在機(jī)體抗腫瘤過程中發(fā)揮重要作用，突變的腫瘤細(xì)胞被免疫系統(tǒng)識(shí)別后即被清除，現(xiàn)階段的ICB主要以PD-1/PD-L1作為治療靶點(diǎn)。
肝癌細(xì)胞逃避T淋巴細(xì)胞摧毀的一種途徑是通過在它表面產(chǎn)生PD-L1，當(dāng)免疫細(xì)胞T淋巴細(xì)胞表面的PD-1識(shí)別PD-L1后，可以傳導(dǎo)抑制信號(hào)，T淋巴細(xì)胞就不能發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞和向腫瘤細(xì)胞發(fā)出攻擊信號(hào)。因此阻斷這些免疫逃逸機(jī)制成為了腫瘤免疫治療的新策略，PD-1免疫療法的作用機(jī)制是針對(duì)PD-1或PD-L1設(shè)計(jì)特定的蛋白質(zhì)抗體，阻止PD-1和PD-L1的識(shí)別過程，恢復(fù)T淋巴細(xì)胞功能，從而使T淋巴細(xì)胞可以殺死肝癌細(xì)胞?！禠ancet》近期的一項(xiàng)開放標(biāo)簽、非對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，評(píng)估了PD-1抑制劑類藥物納武單抗(opdivo)在進(jìn)展性HCC中的安全性和有效性，結(jié)果顯示，opdivo為進(jìn)展性HCC患者帶來有效的緩解率和生存獲益。
靶向免疫藥物的出現(xiàn)給肝癌患者帶來了新的希望，但是ICB治療晚期HCC患者的客觀緩解率仍有較大的提升空間?，F(xiàn)階段并非每個(gè)晚期HCC患者均能從ICB治療中獲益，所以HCC的免疫療效仍需要進(jìn)一步的研究和論證。
伴隨著醫(yī)療技術(shù)和醫(yī)療設(shè)備的更新和發(fā)展，結(jié)合HCC病情的復(fù)雜性和各種治療方法的局限性，HCC的治療方案已發(fā)展為以外科手術(shù)為主的多學(xué)科綜合治療，逐步更新的治療理念都需要不斷去發(fā)現(xiàn)和認(rèn)知。肝癌的綜合治療是一個(gè)全方位、個(gè)體化的過程，如何采取最佳治療方案，達(dá)到理想療效，需要不斷探索和發(fā)現(xiàn)。只有通過多學(xué)科領(lǐng)域的深度結(jié)合，HCC個(gè)體化治療方案才會(huì)更加有效和完善。
