醫(yī)藥投資：世界骨髓增殖性腫瘤日，一文讀懂骨髓纖維化藥物研發(fā)進(jìn)展

9月12日是世界骨髓增殖性腫瘤日。骨髓增殖性腫瘤（MPN）是一種罕見的惡性血液腫瘤疾病，包括真性紅細(xì)胞增多癥（PV）、原發(fā)性血小板增多癥（ET）及骨髓纖維化（MF）。數(shù)據(jù)顯示，大約每10萬人中，就有一位患有骨髓纖維化。

在骨髓纖維化患者體內(nèi)，骨骼里的軟組織（骨髓）逐漸被瘢痕組織取代，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生的正常血細(xì)胞較少。導(dǎo)致骨髓纖維化的原因尚不清楚，但大多數(shù)患者都存在某些突變，這可能為骨髓纖維化的進(jìn)展提供了解釋。在大約50%的患者中，骨髓纖維化在2年或更短的時間內(nèi)惡化，中位總生存期在2~4年，如不積極治療，患者生存率將大大降低。

▲骨髓纖維化臨床表現(xiàn)（截圖來源：諾華官方微信）

目前，只有兩款治療骨髓纖維化的新藥誕生，分別是來自諾華（Novartis）的小分子JAK1/JAK2激酶抑制劑磷酸蘆可替尼片，以及上個月剛在美國獲批的高度特異性JAK2抑制劑fedratinib。在中國，骨髓纖維化患者也有望迎來新的治療方式，包括多款正在開展臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品。

很長一段時間以來，只有諾華旗下蘆可替尼一種藥物獲批用于骨髓纖維化治療。這是針對骨髓纖維化的致病機(jī)制——JAK-STAT信號通路的異常激活而研發(fā)的JAK抑制劑，同時也是全球首個用于治療骨髓纖維化藥物，可有效提高患者用藥的可及性。2011年，該藥在美國獲批上市，此后一直到2017年，它才獲得中國國家藥監(jiān)局的批準(zhǔn)。蘆可替尼也由此成為目前中國唯一獲批治療骨髓纖維化的靶向藥物。

在臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)中，蘆可替尼顯現(xiàn)出治療的有效性。它能夠延緩骨髓纖維化進(jìn)程，延長生存期，還可以改善患者癥狀，提高生活質(zhì)量。據(jù)了解，蘆可替尼已成為歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）、英國、德國、美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦的骨髓纖維化治療藥物，并獲得了《原發(fā)性骨髓纖維化診斷與治療中國專家共識》（2015年版）的推薦。在中國，這款新藥的上市申請還曾被CDE納入優(yōu)先審評程序。

由新基（Celgene）公司帶來的高度特異性JAK2抑制劑fedratinib，是在美國獲批的第二款骨髓纖維化藥物，也是的第二代JAK抑制劑。它在今年8月被批準(zhǔn)用于治療中危-2和高危（intermediate-2/high-risk）原發(fā)性或繼發(fā)性骨髓纖維化患者。值得注意的是，這款新藥在美國獲批后，很快便在中國獲得了臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬開發(fā)適應(yīng)癥為骨髓纖維化。這也意味著，中國MF患者有望迎來第二款創(chuàng)新藥物。

▲Fedratinib的作用機(jī)理（圖片來源：Impact Biomedicine官方網(wǎng)站）

Fedratinib是一種JAK2特異性抑制劑，對JAK2的抑制效果強(qiáng)于JAK1、JAK3和TYK2。已有研究表明，JAK2的異常激活與骨髓纖維化和真性紅細(xì)胞增多癥相關(guān)。在體外和動物試驗(yàn)中，Inrebic能夠阻斷STAT3/5的磷酸化，改善與疾病相關(guān)的癥狀。在一項(xiàng)名為JAKARTA2的臨床顯示，在對蘆可替尼產(chǎn)生耐藥性或不耐受的患者中，55%的患者出現(xiàn)脾臟體積縮小，表明fedratinib對這些患者也可以產(chǎn)生療效。

根據(jù)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺，目前，中國有四款產(chǎn)品已登記開展了骨髓纖維化的臨床試驗(yàn)，包括兩款臨床上已被證實(shí)對骨髓纖維化有效的JAK激酶小分子抑制劑。

▲骨髓纖維化臨床研究一覽（截圖來源：藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺）

1.鹽酸阿那格雷膠囊

鹽酸阿那格雷為環(huán)磷腺苷磷酸二酯酶III抑制劑，是一種口服抗血小板聚集藥物，由羅伯茨制藥公司研發(fā)并生產(chǎn)。該產(chǎn)品可以治療各種原因引起的血小板增多，包括真性紅細(xì)胞增多癥，原發(fā)性骨髓纖維化，慢性粒細(xì)胞白血病，原發(fā)性血小板增多癥等所有骨髓增殖性疾病。目前，鹽酸阿那格雷原研產(chǎn)品并未在中國獲批上市，不過黑龍江天宏藥業(yè)已按3類和3.1類向中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心提交鹽酸阿那格雷的上市申請。

2.鹽酸杰克替尼片

杰克替尼是澤璟生物通過其精準(zhǔn)小分子新藥研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化平臺中的藥物穩(wěn)定技術(shù)，自主研發(fā)的JAK激酶小分子抑制劑，屬于1類新藥，分別有片劑和乳膏兩種劑型。2016年，鹽酸杰克替尼片經(jīng)過特殊審批在中國獲得臨床試驗(yàn)批件。目前，澤璟生物正在進(jìn)行杰克替尼片治療重癥斑禿和中高危骨髓纖維化的2期臨床試驗(yàn)。

3.INC424片

INC424片是一款在研的酪氨酸激酶（JAK）抑制劑類藥。該產(chǎn)品由諾華公司和Incyte公司聯(lián)合開發(fā)，其中諾華從Incyte公司獲得INC424在美國之外地區(qū)的開發(fā)及銷售權(quán)，而Incyte公司則保有該藥在美國的許可權(quán)。值得注意的是，該產(chǎn)品已被美國FDA和歐洲藥監(jiān)局指定為罕見病用藥。1/2期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，骨髓纖維變性患者用藥治療之后效果明顯，受試者脾臟體積迅速縮小，并且療效可保持一年以上。目前，諾華正在中國開展一項(xiàng)INC424治療低血小板骨髓纖維化患者的1期臨床研究。

4.泊馬度胺（pomalidomide）

泊馬度胺是沙利度胺類似物，是新基公司治療多發(fā)性骨髓瘤的基石之一。它是一種免疫調(diào)節(jié)劑，具有抗腫瘤活性，能抑制造血腫瘤細(xì)胞增生并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。研究顯示，該藥還可以改善骨髓纖維化患者的貧血狀況。此前，新基公司在中國登記了一項(xiàng)比較泊馬度胺與安慰劑在MPN相關(guān)性骨髓纖維化伴隨紅細(xì)胞輸注依賴的患者中逆轉(zhuǎn)紅細(xì)胞輸注依賴的3期試驗(yàn)，包括全球試驗(yàn)和中國特定擴(kuò)展試驗(yàn)。不過目前該試驗(yàn)已被主動暫停，原因?yàn)橹髟囼?yàn)未達(dá)到主要試驗(yàn)終點(diǎn)。未來該藥是否會繼續(xù)在骨髓纖維化適應(yīng)癥進(jìn)行探索也未可知。

▲圖片來源：123RF

骨髓纖維化是一種骨髓增殖性腫瘤，比較罕見，會影響人體的造血系統(tǒng)，繼而引起一系列和造血異常相關(guān)的癥狀。研究顯示，造血功能的長期異常，使得骨髓纖維化患者在10年后轉(zhuǎn)歸白血病的概率達(dá)到20%。這個疾病不但影響患者的壽命，更為重要的是，它有非常嚴(yán)重的全身癥狀，導(dǎo)致病人的生活質(zhì)量大大降低，影響生活信心。

幸運(yùn)的是，隨著諾華和新基的兩款新藥的陸續(xù)獲批，讓骨髓纖維化患者迎來了新的治療選擇。相信隨著fedratinib及其他幾款在研產(chǎn)品在中國臨床試驗(yàn)的順利開展，更多對疾病有效的治療藥物將被批準(zhǔn)上市，進(jìn)入到患者手中。我們預(yù)祝這些產(chǎn)品能夠進(jìn)展順利，從而改善患者的生存時間和生存質(zhì)量。