2019年9月15日，是第16個世界淋巴瘤日。淋巴瘤是一種起源于淋巴系統(tǒng)的癌癥，主要分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤兩種。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，目前全球平均每2分鐘就有1名新發(fā)病人，每年總死亡人數(shù)超過20萬。近年來，西達本胺、伊布替尼、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗等創(chuàng)新療法在中國的相繼獲批，讓廣大淋巴瘤患者的診療水平得到了革命性的改善。
盡管如此，攻克淋巴癌仍然任重道遠。根據(jù)近日淋巴瘤病友及家屬線上交流平臺淋巴瘤之家發(fā)布的《2019淋巴瘤患者生存報告白皮書》（簡稱白皮書），基于4816份有效問卷調(diào)查結果顯示，患者最期待上市的免疫/靶向藥依次為CAR-T，新型BTK抑制劑和CD30單抗。
▲患者最期待上市的免疫/靶向藥（截圖來源：白皮書）
CAR-T細胞療法是治療癌癥的革命性療法之一，并已成為治療血液癌癥的重要研發(fā)方向。該療法通過基因工程改造患者自身的T細胞，讓它們成為攻擊癌癥的細胞武器。淋巴瘤則是這一創(chuàng)新療法率先取得突破性進展的一個疾病領域。
2017年10月，美國FDA宣布批準了Kite Pharma的CAR-T療法Yescarta上市，治療罹患特定類型的大B細胞淋巴瘤成人患者。值得一提的是，這是美國FDA批準的首款針對特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T療法。在一項多中心的臨床試驗中，超過100名成人患者接受了Yescarta的治療，并展現(xiàn)了令人振奮的療效。數(shù)據(jù)顯示，Yescarta帶來的完全緩解率（CR）可達到51%！基于它的出色療效，美國FDA曾授予它孤兒藥資格，突破性療法認定，以及優(yōu)先審評資格。
隨后在2018年5月，諾華(Novartis)旗下全球首款CAR-T療法Kymriah也被FDA批準用于治療患有復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤（LBCL）的成年患者。在一項名為“JULIET”的2期臨床研究中，采用Kymriah治療的成人復發(fā)或難治性DLBCL患者的總體緩解率（ORR）達到50％，完全緩解率（CR）為32％，部分緩解率為18％。
▲CAR-T細胞療法的過程（圖片來源：維基百科）
值得一提的是，這些淋巴瘤患者均曾接受了至少兩次其他治療，但沒有出現(xiàn)緩解，或是疾病出現(xiàn)復發(fā)。兩款CAR-T療法的獲批，也另對其他療法無效或復發(fā)的患者擁有了一種有意義的治療選擇，他們有望達到并保持長期療效。不過，目前中國尚未有CAR-T療法按照藥品注冊標準獲得中國國家藥監(jiān)局（NMPA）批準上市，這令中國淋巴瘤患者備受期待。
BTK是B細胞受體（BCR）信號通路的關鍵組成部分。當BTK失去作用時，細胞會出現(xiàn)異常。而倘若它過度活躍，同樣會帶來病變。在許多白血病和淋巴瘤患者體內(nèi)的癌細胞中，BCR信號通路經(jīng)常處于異常激活的狀態(tài)，而這往往意味著BTK的激活。因此，針對BTK這個靶點開發(fā)抑制劑來治療癌癥，也成為了許多新藥研發(fā)人員所工作的重點。
▲BTK是BCR信號通路的關鍵組成部分（圖片來源：參考資料[3]）
在中國，百濟神州旗下澤布替尼（zanubrutinib）可以說是最值得期待的新型BTK抑制劑之一。該藥目前已向NMPA遞交兩項新藥上市申請，適應癥分別為R/R套細胞淋巴瘤（MCL），以及R/R慢性淋巴細胞白血?。–LL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）。
今年6月，百濟神州在第15屆國際惡性淋巴瘤會議（ICML）上公布兩項正在開展的澤布替尼用于治療套細胞淋巴瘤（MCL）患者的臨床研究更新結果。其中一項單臂、開放性、多中心中國患者的關鍵性2期臨床試驗顯示，由研究者評估（INV）的ORR為83.7%；完全緩解（CR）率為77.9%，部分緩解率為5.8%?？傮w耐受性與先前報道的用于治療多種B細胞惡性腫瘤患者的數(shù)據(jù)一致。
兩項數(shù)據(jù)展示了澤布替尼對于淋巴瘤患者深入、持久的緩解，這也為該藥在中國正在接受優(yōu)先審評的MCL新藥上市申請?zhí)峁┝祟~外的支持。值得注意的是，此前，澤布替尼針對該適應癥的上市申請已被NMPA納入優(yōu)先審評。
另外，正在中國開展臨床試驗的創(chuàng)新性高效特異的BTK抑制劑還有：諾誠健華的orelabrutinib(ICP-022)，恒瑞醫(yī)藥的SHR1459，賽林泰的CT-1530，導明醫(yī)藥的DTRMWXHS 12。同時，獲批臨床試驗的有：信諾維的XNW1011，及阿斯利康的阿卡替尼（acalabrutinib）。
CD30是位于激活的淋巴細胞上的一種膜蛋白受體，是腫瘤壞死因子受體超家族的一員，主要特異性的表達于霍奇金淋巴瘤及間變大細胞淋巴瘤細胞表面，是霍奇金淋巴瘤及間變大細胞淋巴瘤的腫瘤標記物。由于CD30的特異性表達使其具有了良好的成藥性，針對CD30的單克隆抗體和抗體偶聯(lián)藥物已被廣泛開發(fā)，并且取得了不錯的應答率。
維布妥昔單抗（brentuximab vedotin，商品名：Adcetris）就是一款由Seattle Genetics與武田(Takeda)聯(lián)合開發(fā)的一款抗CD30抗體-藥物偶聯(lián)物，它由靶向CD30抗原的抗體brentuximab和抗有絲分裂藥物單甲基阿司他丁E（MMAE）相連而成。CD30蛋白是經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的已知分子標志物，而MMAE可有效通過抑制微管蛋白的聚合作用來阻礙細胞有絲分裂，它們之間通過Seattle Genetics公司專有的可被蛋白酶切割的交聯(lián)劑偶聯(lián)而組成。Adcetris在血液循環(huán)中可以穩(wěn)定存在，當它被CD30+腫瘤細胞吞并內(nèi)化后，便可釋放出MMAE，靶向性導致細胞死亡。
2018年11月，美國FDA宣布擴大Adcetris聯(lián)合化療的適應癥范圍，用于治療罹患某些類型外周T細胞淋巴瘤（PTCL）的成人患者。研究中，患者隨機接受Adcetris加化療或標準化療（CHOP）作為一線治療。結果顯示，Adcetris組的中位無進展生存期為48個月，顯著長于CHOP組的21個月，同時總生存期和總體緩解率也明顯改善。
此前，該藥已在中國開展了一項針對復發(fā)性/難治性CD30陽性霍奇金淋巴瘤（HL）或系統(tǒng)性間變性大細胞淋巴瘤（sALCL）的2期、單臂、開放性研究。今年4月，武田在中國遞交了注射用維布妥昔單抗的進口申請，并獲得受理。若能順利獲批，中國淋巴瘤患者也將迎來一款CD30單抗新藥。
另外，宜明細胞生物和武漢波睿達生物已在今年陸續(xù)宣布收到中國國家知識產(chǎn)權局的抗CD30 CAR-T發(fā)明專利授權，不過目前這類產(chǎn)品并未在中國獲批進入臨床研究。在國際上，一款用于治療表達CD30惡性腫瘤的名為AFM13的雙特異、四價嵌合抗體也正在開發(fā)中，它通過綁定CD16A作為免疫效應細胞來恢復自然殺傷（NK）細胞。
▲淋巴瘤四種主要亞型患者免疫/靶向用藥情況（截圖來源：白皮書）總體而言，淋巴瘤患者的治療狀況在近年來已有了極大的提升，疾病發(fā)病率也在逐年降低。據(jù)北京大學腫瘤醫(yī)院的數(shù)據(jù)顯示，非霍奇金淋巴瘤患者進行為期6~8周的標準療程治療后，5年總生存率為61.64%。不過仍有部分患者不能受益于現(xiàn)有的療法，同時對于已經(jīng)獲批上市的藥品，患者的疾病經(jīng)濟負擔也是一個急需考慮的問題。白皮書顯示，61%的患者曾有過斷藥經(jīng)歷，其中19%是經(jīng)濟負擔過重而斷藥。未來，我們不僅要有更創(chuàng)新的療法，同時也要有更完善的醫(yī)保措施，才能讓更多淋巴瘤患者獲益于新藥研發(fā)與創(chuàng)新。
注：《2019淋巴瘤患者生存報告白皮書》調(diào)查是由淋巴瘤之家、北京病痛挑戰(zhàn)公益基金會和香港中文大學賽馬會公共衛(wèi)生及基層醫(yī)療學院共同發(fā)起,香港中文大學賽馬會公共衛(wèi)生及基層醫(yī)療學院董咚博士作為本次調(diào)查研究的負責人。針對淋巴瘤不同亞型的患者對基本人口統(tǒng)計學特征、淋巴瘤患病與確診過程、治療周期與醫(yī)療負擔、具體用藥情況、生命質(zhì)量等情況進行了調(diào)查。本次調(diào)查共回收有效問卷4816份,其中共有2236份患者自填版問卷,2580份家屬代填版問卷;家屬代填問卷絕大多數(shù)為患者子女或患者父母代填。參與調(diào)查患者幾乎覆蓋全國所有省市自治區(qū)、直轄市和特別行政區(qū)。
