今日，諾華（Novartis）旗下AveXis公司宣布，其治療1型脊髓性肌萎縮癥（SMA）的基因療法Zolgensma（onasemnogene abeparvovac-xioi）在名為SPR1NT和STR1VE的3期試驗(yàn)和名為START的1期試驗(yàn)中，獲得新的積極中期結(jié)果。Zolgensma的治療可將患者無事件生存期（event-free survival）延長(zhǎng)到5歲，并且在疾病癥狀發(fā)生前開始治療，可使患者達(dá)到在未接受治療情況下無法達(dá)到的發(fā)育里程碑。值得注意的是，此前該公司報(bào)道有一名患者在試驗(yàn)中死亡，后續(xù)分析表明死因是由于呼吸道感染導(dǎo)致的缺氧缺血性大腦損傷。沒有證據(jù)表明患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥或毒性，以及與療法相關(guān)的大腦損傷。
SMA是一種嚴(yán)重的神經(jīng)肌肉疾病，患者由于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡導(dǎo)致進(jìn)行性肌肉無力和癱瘓。SMA是由于編碼運(yùn)動(dòng)神經(jīng)生存蛋白（SMN）的SMN1基因上出現(xiàn)突變，導(dǎo)致SMN蛋白水平的缺失。SMA是導(dǎo)致嬰兒死亡的首要遺傳因素。根據(jù)SMN蛋白水平缺失的程度，SMA可以被分為幾個(gè)類型。最嚴(yán)重的1型SMA患者通常由于迅速的神經(jīng)元死亡和肌肉損傷，大部分（>90%）在24個(gè)月時(shí)就會(huì)去世或者需要永久性呼吸支持。
▲AAV9病毒載體（圖片來源：AveXis公司官網(wǎng)）
Zolgensma是由AveXis公司開發(fā)的基因療法，它將正常表達(dá)SMN蛋白的轉(zhuǎn)基因裝載在AAV9病毒載體中，并且對(duì)轉(zhuǎn)基因進(jìn)行了改良，提高它生成SMN蛋白的能力。它的設(shè)計(jì)旨在讓患者接受一次治療之后，能夠在細(xì)胞中長(zhǎng)期表達(dá)SMN蛋白，從而達(dá)到“治愈性”效果。
STR1VE是一項(xiàng)正在進(jìn)行的3期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估年齡小于6個(gè)月的1型SMA患者接受Zolgensma治療后的安全性和有效性。這些患者攜帶1-2個(gè)SMN2基因拷貝，并且其SMN1基因缺失或突變。截至到2019年5月31日的試驗(yàn)結(jié)果表明，與疾病的自然歷史數(shù)據(jù)相比，Zolgensma的治療可顯著延長(zhǎng)患者的無事件生存期，并且明顯改善1型SMA患者的運(yùn)動(dòng)能力。在這些患者中，有13名患者可以在不協(xié)助的情況下做起來至少30秒。此外，還有1名患者可以站立起來并且在協(xié)助下行走。在美國試驗(yàn)的患者中，CHOP-INTEND評(píng)分在接受基因療法一個(gè)月后平均提高6.7點(diǎn)，在3個(gè)月后平均提高11.7點(diǎn)。在歐洲試驗(yàn)的患者中，這一數(shù)字分別為6.4點(diǎn)和10.6點(diǎn)。這表明了患者的運(yùn)動(dòng)能力與基線相比得到提高，而這一指標(biāo)與患者能否達(dá)到預(yù)期的發(fā)育里程碑緊密相關(guān)。
名為START的1期長(zhǎng)期隨訪研究數(shù)據(jù)表明，截至到2019年5月31日，參加長(zhǎng)期隨訪的10名患者都存活并繼續(xù)保持著發(fā)育里程碑。這些患者在接受一次性基因療法之后的平均隨訪時(shí)間為3.9年。兩名接受Zolgensma治療后，未接受nusinersen治療的患者還可以在協(xié)助下站立。
總體來說，沒有新的安全性問題被發(fā)現(xiàn)。以上3個(gè)試驗(yàn)的詳細(xì)數(shù)據(jù)將在2019年歐洲兒科神經(jīng)學(xué)會(huì)大會(huì)（EPNS）上公布。此外，值得一提的是，此前，一名嬰兒在一項(xiàng)3期試驗(yàn)中死亡的消息曾傳出。對(duì)此，可能會(huì)發(fā)出關(guān)于使用Zolgensma的安全警告。但經(jīng)過研究人員對(duì)該患者死因的進(jìn)一步分析，該擔(dān)憂可以被解除。
“Zolgensma給那些從來不敢期望他們的孩子能夠達(dá)到運(yùn)動(dòng)能力里程碑的家庭帶來了希望。試驗(yàn)結(jié)果證明，Zolgensma能對(duì)患有1型SMA的孩子產(chǎn)生改變一生的影響，”AveXis首席醫(yī)學(xué)官Olga Santiago醫(yī)學(xué)博士說：“對(duì)SMA患者來說，能夠盡早開始治療是非常重要，這樣才能阻止不可逆的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元丟失，并使爬行、坐著和行走等主要運(yùn)動(dòng)能力里程碑的實(shí)現(xiàn)成為可能。”
參考資料：
[1] Zolgensma didn't cause an infant death, AveXis execs say as they spotlight long-term data，Retrieved September 19, 2019, from https://endpts.com/zolgensma-didnt-cause-an-infant-death-avexis-execs-say-as-they-spotlight-long-term-data/
[2] AveXis presents new data at EPNS continuing to show significant therapeutic benefit of Zolgensma? in prolonging event-free survival now up to 5 years of age in patients with spinal muscular atrophy (SMA) Type 1，Retrieved September 19, 2019, from http://investors.avexis.com/news-releases/news-release-details/avexis-presents-new-data-epns-continuing-show-significant
