今日，業(yè)界知名的年度“生物技術(shù)猛公司”（FierceBiotech’s 2019 Fierce 15）榜單火熱出爐。今年上榜的新興生物技術(shù)公司覆蓋面更為廣泛，除了治療癌癥和罕見病的公司以外，開發(fā)治療傳染病、疼痛、神經(jīng)退行性疾病的公司也榜上有名。FierceBiotech表示，這些公司有可能在今后10-20年里，成為生物醫(yī)藥領(lǐng)域里的重要新生力量。以前上榜的新興公司包括著名mRNA療法公司Moderna Therapeutics，專注于開發(fā)CAR-T療法的Juno Therapeutics（后被新基公司收購），開發(fā)抗癌療法的TESARO（后被葛蘭素史克公司收購）。讓我們來了解一下今年上榜的生物醫(yī)藥新銳。
圖片來源：FierceBiotech官網(wǎng)臨床專攻：治療多種心血管疾病的創(chuàng)新療法
Anthos Therapeutics在今年2月獲得黑石生命科學(xué)2.5億美元投資。該公司的主打產(chǎn)品是從諾華（Novartis）公司獲得的MAA868。這是一款抗凝血因子XI/XIa的單克隆抗體。它已經(jīng)完成臨床前和1期臨床研究。血栓形成（thrombosis）是導(dǎo)致發(fā)病和死亡的重要原因。血栓可以阻塞動(dòng)脈或者靜脈，在肺部出現(xiàn)的血栓可造成肺栓塞，而在大腦出現(xiàn)的血栓可造成中風(fēng)。目前的血液稀釋劑通常伴隨著出血風(fēng)險(xiǎn)，而且需要每日服用。MAA868的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明它不但具有抗血栓形成的活性，而且出血風(fēng)險(xiǎn)很小。值得一提的是患者只需每月接受一次治療就可以降低血栓生成風(fēng)險(xiǎn)，有望提高患者用藥的依從性。新銳名稱：Black Diamond Therapeutics臨床專攻：靶向別構(gòu)致癌基因突變，開發(fā)新一代“不限癌種”的精準(zhǔn)療法
Black Diamond在2017年走出隱匿模式，并且在今年初完成8500萬美元的B輪融資。該公司的技術(shù)平臺(tái)旨在發(fā)現(xiàn)能夠?qū)е掳┌Y的別構(gòu)基因突變（allosteric mutations）。這些別構(gòu)突變不發(fā)生在受體蛋白激酶的活性位點(diǎn)，而是通過影響蛋白的整體構(gòu)象，讓受體蛋白激酶的活性不再依靠配體結(jié)合，從而導(dǎo)致信號通路的過分激活和癌癥的發(fā)生。Black Diamond的技術(shù)平臺(tái)能夠從海量的基因組測序數(shù)據(jù)中根據(jù)特定算法，發(fā)現(xiàn)具有致癌能力的基因突變。然后通過對這些基因突變進(jìn)行分析，他們可以將具有相同作用機(jī)制或者結(jié)果的別構(gòu)基因突變歸納為一組，然后有針對性地開發(fā)抑制劑。這種抑制劑具有同時(shí)抑制多種別構(gòu)基因突變導(dǎo)致的癌癥的潛力。目前，該公司的研發(fā)管線中有5款在研療法。其中兩款抑制劑分別靶向EGFR和HER2受體上出現(xiàn)的別構(gòu)基因突變。
臨床專攻：利用細(xì)胞的自噬能力清除積累的細(xì)胞“垃圾”，恢復(fù)細(xì)胞健康和動(dòng)態(tài)平衡
Casma Therapeutics在2018年5月成立，并且獲得5800萬美元的A輪融資。該公司的技術(shù)平臺(tái)利用對細(xì)胞本身自噬功能的調(diào)節(jié)來治療肌肉、肝臟、炎癥性和神經(jīng)退行性疾病。細(xì)胞的自噬功能是細(xì)胞體內(nèi)清除受損或不需要蛋白和細(xì)胞器的天然機(jī)制。Casma公司對自噬過程中的多個(gè)驅(qū)動(dòng)因子進(jìn)行了深入的研究，并且發(fā)現(xiàn)了可以影響這些驅(qū)動(dòng)因子的靶點(diǎn)。通過靶向這些靶點(diǎn)，該公司可以選擇性地影響自噬功能的發(fā)生，幫助清除特定致病蛋白或者細(xì)胞“廢物”。
這一技術(shù)首先可以用于治療稱為溶酶體貯積病的罕見疾病，在這類疾病中，由于溶酶體中降解特定大分子的蛋白酶功能異常，導(dǎo)致有毒代謝底物在細(xì)胞中的積累。此外，在神經(jīng)退行性疾病中，大腦組織中經(jīng)常有很多有毒蛋白的沉積，這一策略也可以用于幫助清除大腦中的毒性蛋白。該公司已經(jīng)獲得Michael J. Fox基金會(huì)的研究基金，開發(fā)治療帕金森病的潛在療法。可以預(yù)見，這類療法還可以在更多疾病類型中得到應(yīng)用。
新銳名稱：Celsius Therapeutics臨床專攻：結(jié)合單細(xì)胞測序與機(jī)器學(xué)習(xí)，發(fā)掘疾病的基因驅(qū)動(dòng)子
Celsius Therapeutics公司的研發(fā)模式是對患者的組織進(jìn)行單細(xì)胞RNA測序，然后使用機(jī)器學(xué)習(xí)和人工智能對產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)疾病的因素。許多疾病的發(fā)生可能是由于不同種類細(xì)胞之間的相互作用或者聯(lián)合功能障礙導(dǎo)致的，而傳統(tǒng)的基因測序因?yàn)闄z測的是多個(gè)細(xì)胞的平均值，可能無法檢測到這些導(dǎo)致疾病的變化。使用單細(xì)胞RNA測序，Celsius公司能夠以非常高的清晰度，獲取細(xì)胞的基因表達(dá)和行為變化信息。這些信息與機(jī)器學(xué)習(xí)相結(jié)合，可能提供關(guān)于全新靶點(diǎn)的洞見。該公司目前的主要研發(fā)項(xiàng)目包括對免疫性腸道疾?。↖BD）、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤患者組織的測序和篩選，旨在發(fā)現(xiàn)治療炎癥性疾病和癌癥的新靶點(diǎn)。
臨床專攻：靶向G蛋白偶聯(lián)受體，治療纖維化、代謝和神經(jīng)退行性疾病
G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是人體中最大的膜蛋白家族，它們也是治療不同疾病的熱門藥物靶點(diǎn)。對GPCR的傳統(tǒng)理解是它像開關(guān)一樣可以被激活或者抑制。然而，新近研究表明，GPCR的不同配體，可以導(dǎo)致GPCR被固定在特定構(gòu)象，從而激發(fā)不一樣的下游信號通路。Confo公司利用稱為Confobodies的抗體片段，將GPCR的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定在特定構(gòu)象。這種方法能夠暴露出GPCR在特定構(gòu)象下可以被小分子藥物靶向的區(qū)域，從而提高高通量篩選的效率。
該公司在今年5月完成數(shù)額為3340萬美元的A輪融資。
新銳名稱：Dewpoint Therapeutics臨床專攻：開發(fā)針對生物分子縮合物（biomolecular condensates）的藥物開發(fā)平臺(tái)
在細(xì)胞中，除了我們熟知的線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等具有細(xì)胞膜的細(xì)胞器以外，還存在著多種沒有細(xì)胞膜的細(xì)胞器，這些通過液相分離（liquid-liquid phase separation）形成的無膜細(xì)胞器能夠促進(jìn)或者抑制細(xì)胞內(nèi)的多種蛋白之間的相互作用。而影響這些結(jié)構(gòu)組裝或者拆除的基因突變能夠影響神經(jīng)退行性疾病、癌癥等疾病的進(jìn)展。例如，在肌萎縮性側(cè)索硬化（ALS）等神經(jīng)退行性疾病中，存在稱為應(yīng)激顆粒（stress granule）的縮合物。在ALS患者中，基因突變會(huì)導(dǎo)致應(yīng)激顆粒的行為異常。Dewpoint公司開發(fā)的技術(shù)平臺(tái)，能夠篩選將生物分子縮合物行為恢復(fù)正常的小分子，從而為治療神經(jīng)退行疾病等疑難病癥提供創(chuàng)新治療手段。
臨床專攻：使用化學(xué)蛋白組學(xué)（chemoproteomics）發(fā)現(xiàn)蛋白中暫時(shí)存在的結(jié)合位點(diǎn)，為靶向“不可成藥”蛋白提供新手段。
在藥物開發(fā)領(lǐng)域，“不可成藥”意味著蛋白表面沒有可供小分子化合物結(jié)合的位點(diǎn)，因此無法使用小分子藥物靶向。目前，人體中20000個(gè)左右蛋白中，高達(dá)90%的蛋白屬于這個(gè)類型。Frontier Medicines公司認(rèn)為，在天然生理狀態(tài)下的蛋白具有可塑性，在它們構(gòu)象變化或者移動(dòng)的時(shí)候，將暴露出可以被靶向的位點(diǎn)。雖然這些位點(diǎn)可能是暫時(shí)，然而在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)候使用合適的小分子，可以通過與這些位點(diǎn)相結(jié)合，將蛋白鎖在固定的構(gòu)象。該公司的化學(xué)蛋白組學(xué)平臺(tái)能夠在天然的細(xì)胞環(huán)境下對大量蛋白進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)與小分子化合物結(jié)合的位點(diǎn)。同時(shí)該公司還在開發(fā)蛋白降解技術(shù)，讓與蛋白結(jié)合的小分子化合物能夠介導(dǎo)對靶點(diǎn)的定向蛋白降解，從而為靶向“不可成藥”靶點(diǎn)添加了一項(xiàng)新武器。該公司在今年6月完成數(shù)額為6700萬美元的A輪融資。
臨床專攻：利用細(xì)胞的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，靶向降解致病蛋白。
利用細(xì)胞的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)靶向降解致病蛋白正在成為靶向“不可成藥”蛋白的一個(gè)重要手段。Kymera公司已經(jīng)開發(fā)出一系列能夠?qū)3連接酶與靶點(diǎn)蛋白拉到一起的小分子工具。該公司的技術(shù)平臺(tái)目前已經(jīng)開發(fā)出靶向蛋白激酶IRAK4和轉(zhuǎn)錄因子STAT3的蛋白降解劑。該公司的主打產(chǎn)品KYM-001靶向攜帶突變的IRAK4，可以用于治療侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤。這款在研療法即將在今年下半年進(jìn)入臨床期開發(fā)階段。
該公司去年完成6500萬美元的B輪融資，并且與葛蘭素史克（GSK）和Vertex Pharmaceuticals公司分別達(dá)成研發(fā)合作。
臨床專攻：使用CRISPR技術(shù)武裝的噬菌體治療細(xì)菌感染和微生物組相關(guān)疾病
噬菌體是自然界中存在的以殺死細(xì)菌為生的病毒。隨著細(xì)菌耐藥性問題的日益加重，多家公司在開發(fā)使用噬菌體治療細(xì)菌性感染的創(chuàng)新療法。在自然界中發(fā)現(xiàn)的天然噬菌體雖然具有殺死特定菌株的效果，但是在殺菌效力方面通常不強(qiáng)。Locus Biosciences的研發(fā)策略是為天然的噬菌體武裝上新的武器。該公司在噬菌體中加上了表達(dá)CRISPR-Cas3酶的轉(zhuǎn)基因。與我們熟知的CRISPR-Cas9不同，CRISPR-Cas3的作用是切碎它的DNA靶點(diǎn)，從而導(dǎo)致細(xì)菌的死亡。由于噬菌體對于靶向的菌株具有高度的選擇性，因此這種療法只會(huì)在特定細(xì)菌內(nèi)部切碎DNA，具有很高的安全性。Locus公司在今年1月與楊森達(dá)成數(shù)額可高達(dá)7.92億美元的研發(fā)協(xié)議。
臨床專攻：利用天然存在的基因變異和大規(guī)?；蚝Y選，發(fā)現(xiàn)預(yù)防疾病的基因變異并且開發(fā)基于這些基因功能的療法。
人類基因中天然存在的多樣性可能提高，也可以降低特定疾病的風(fēng)險(xiǎn)。例如，攜帶APOE4等位基因的人群患上阿爾茨海默?。ˋD）的風(fēng)險(xiǎn)提高，而攜帶APOE2等位基因的人群患上AD的風(fēng)險(xiǎn)則會(huì)降低。攜帶同樣致命基因突變的患者可能因?yàn)樯眢w中其它基因的多樣性而產(chǎn)生嚴(yán)重程度不同的癥狀。Maze公司的研發(fā)策略是探索人類中已經(jīng)存在的基因多樣性，從中發(fā)現(xiàn)能夠降低特定疾病風(fēng)險(xiǎn)的基因變異，然后開發(fā)創(chuàng)新療法來模擬這些基因變異的效果。
該公司目前的主打研發(fā)項(xiàng)目用于治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥，其它治療領(lǐng)域包括代謝類疾病，腎病和青光眼。
臨床專攻：基于天然殺傷細(xì)胞（NK cells）的即用型抗癌療法。
CAR-T療法是癌癥治療領(lǐng)域的重要突破。然而它的應(yīng)用受到多種因素的限制，包括需要從患者自身獲取T細(xì)胞，復(fù)雜費(fèi)時(shí)的制造過程，以及可能產(chǎn)生的副作用。Nkarta公司認(rèn)為，對NK細(xì)胞進(jìn)行改造而產(chǎn)生的抗癌療法，可以突破這些局限性。為癌癥患者帶來更好的治療選擇。NK細(xì)胞是人體先天免疫系統(tǒng)的重要成員。改造NK細(xì)胞的過程和CAR-T療法類似，都需要在細(xì)胞表面表達(dá)識別癌癥特異性抗原的受體。基于NK細(xì)胞的抗癌療法的優(yōu)勢在于，患者可以接受從健康供體中獲得的NK細(xì)胞而不會(huì)產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)。而且基于NK細(xì)胞的細(xì)胞療法不會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞因子釋放綜合征這樣的嚴(yán)重副作用。
該公司目前的主打研發(fā)項(xiàng)目包括靶向NKG2D的NK細(xì)胞療法NKX101，它將用于治療急性髓系白血病和肝臟相關(guān)實(shí)體瘤。另一款靶向CD19的NK細(xì)胞療法將用于治療B細(xì)胞血液癌癥。
臨床專攻：開發(fā)靶向傷害性感受器的咳嗽、瘙癢、疼痛與炎癥療法。
Nocion公司治療的疾病領(lǐng)域是咳嗽、瘙癢和疼痛。目前治療這些癥狀的大部分療法為仿制藥，該公司希望基于傷害性感受器的新型療法能夠?yàn)檫@些疾病領(lǐng)域帶來創(chuàng)新。該公司開發(fā)的名為nocion的創(chuàng)新藥物能夠通過感覺神經(jīng)元表面的大孔傷害性感受器（large-pore nociceptor）進(jìn)入到感覺神經(jīng)元內(nèi)部，然后阻斷神經(jīng)元表面的鈉離子通道，從而抑制神經(jīng)沖動(dòng)的發(fā)放。這類藥物的獨(dú)特之處在于，只會(huì)進(jìn)入大孔傷害性感受器已經(jīng)被激活的感覺神經(jīng)元，而不會(huì)進(jìn)入其它細(xì)胞。因此它的作用有很強(qiáng)的特異性。能夠在抑制疼痛或者瘙癢的同時(shí)，不會(huì)影響到觸覺神經(jīng)元或者其它神經(jīng)元的活性。
這家公司在今年4月完成數(shù)額為2700萬美元的A輪融資。
新銳名稱：Prelude Therapeutics臨床專攻：通過靶向蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5（PRMT5），治療耐藥性實(shí)體瘤和血液癌癥
治療獲得性耐藥性是多種癌癥患者在獲得緩解之后疾病復(fù)發(fā)的主要原因。Prelude公司的研發(fā)策略是開發(fā)靶向介導(dǎo)獲得性耐藥性的信號通路。該公司的主打產(chǎn)品靶向PRMT5。PRMT5是一種在組蛋白和其它蛋白的精氨酸上添加甲基化修飾的蛋白酶。精氨酸甲基化能夠影響mRNA剪接，細(xì)胞周期等生理過程，被認(rèn)為是致癌和耐藥性產(chǎn)生的重要機(jī)制。它在多種癌癥中過度表達(dá)，包括膀胱癌，三陰性乳腺癌，以及淋巴瘤和髓系血液癌癥。
該公司的主打PRMT5抑制劑PRT543目前在1期臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)。PRMT5同時(shí)在MYC介導(dǎo)的致癌作用和JAK3信號通路中也起到重要作用，是一個(gè)富有潛力的靶點(diǎn)。
臨床專攻：通過改造調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg），治療器官移植排斥、自身免疫性疾病和炎癥性疾病。
Treg細(xì)胞是人體中控制免疫反應(yīng)的T細(xì)胞亞群。它參與多種免疫調(diào)節(jié)過程，在維持機(jī)體免疫平衡和預(yù)防自身免疫性疾病，以及移植排斥方面發(fā)揮重要的作用。Quell公司的策略是利用CAR-T細(xì)胞的原理，在Treg細(xì)胞表面表達(dá)特定嵌合抗原受體（CAR），從而將Treg細(xì)胞募集到身體的特定區(qū)域，在局部構(gòu)建免疫抑制環(huán)境。這可以用于保護(hù)移植的器官不受宿主免疫系統(tǒng)的攻擊，或者抑制自身免疫反應(yīng)和炎癥。
臨床專攻：開發(fā)治療鈣化防御（calciphylaxis）的創(chuàng)新療法。
鈣化防御是一種皮膚和脂肪組織的嚴(yán)重血管鈣化疾病。在小血管中的鈣沉積會(huì)導(dǎo)致血管阻塞，帶來非常疼痛的失能性慢性皮膚病變。鈣化防御在1-4%接受透析的慢性腎病患者中產(chǎn)生，患者一年死亡率高達(dá)55%。該公司的主打產(chǎn)品SNF472是一款具有獨(dú)特機(jī)制的鈣化抑制劑。它的作用方式是與鈣化部位的羥基磷灰石（HAP）晶體相結(jié)合，從而抑制晶體的繼續(xù)增長，防止血管的阻塞。SNF472在2期臨床試驗(yàn)中已經(jīng)表現(xiàn)出促進(jìn)傷口愈合和控制與鈣化防御相關(guān)疼痛的效果。它已經(jīng)獲得美國FDA和歐盟EMA授予的孤兒藥資格。檢驗(yàn)它的療效的3期臨床試驗(yàn)將在今年晚些時(shí)候進(jìn)行。
該公司最近完成了數(shù)額為6290萬美元的D輪融資。
我們祝賀這15家公司入選榜單，并期待它們早日為全球患者帶來更多創(chuàng)新療法，造福人類！
