提到使用人工智能（AI）協助新藥研發(fā)，我們可能對這個概念并不陌生。不過通常AI被用來協助新藥研發(fā)中的單個步驟，比如建立疾病模型，幫助發(fā)現新靶點；或者基于特定靶點，加快苗頭化合物和先導化合物的篩選；再或對已有藥物重新檢驗，發(fā)掘它們治療新適應癥的潛力。今日加拿大的Deep Genomics公司宣布，該公司基于AI的藥物開發(fā)平臺從發(fā)現創(chuàng)新治療靶點開始，全程指導從靶點發(fā)現到先導化合物篩選，在18個月內完成從頭產生創(chuàng)新候選藥物的過程！這款由AI發(fā)現的候選藥物下一步將進行支持IND申請的研究。新聞稿表明，這是業(yè)界第一款由AI發(fā)現的治療候選藥物（therapeutic candidate）!
Deep Genomics公司由加拿大學者Brendan Frey博士在2014年創(chuàng)建。他是一名機器學習和基因組生物學研究的專家。Deep Genomics公司的藥物發(fā)現平臺包含20多種機器學習系統，其專長是分析基因突變對蛋白功能和表達的影響。人類的基因組中包含著上百萬種基因變異，然而它們與疾病的聯系卻不容易理清。Frey博士表示，AI系統可以“在兩個小時內掃描20萬個致病基因突變，然后自動選擇有潛力的藥物靶點?！?strong style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; word-wrap: break-word !important;">Deep Genomics公司沒有預設疾病領域，而是讓AI系統自己選擇應該進一步開發(fā)的靶點。而AI系統經過對2400多種疾病和12萬多種基因突變進行檢索，并且基于150來種標準對潛在靶點進行分析之后，決定他們應該進一步研究與威爾遜病（Wilson Disease）相關的一個基因突變。威爾遜病是一種罕見的遺傳病，患者因為失去排出銅的能力導致銅在體內過度積累，如果不接受治療，這種疾病將會致命?，F有的治療方法旨在防止身體從食物中吸收銅或者提高銅從尿液中的排出。然而近20年來，雖然科學家們發(fā)現某些基因突變和威爾遜病相關，但是卻無法澄清這些基因突變的致病機制，因此無法開發(fā)出有針對性的療法來恢復身體排出銅的能力。Deep Genomics公司的AI系統在這方面作出了突破。通過對基因突變的分析，它發(fā)現導致ATP7B蛋白Met645Arg突變的基因變異能夠讓編碼這一蛋白的RNA在剪接時出現外顯子跳躍（exon skipping）。ATP7B蛋白是一種銅結合蛋白，在肝細胞中表達，對將過量的銅轉移到膽汁的過程至關重要。過去，科學家們雖然發(fā)現了Met645Arg突變，但是實驗表明攜帶這一突變的蛋白并沒有功能上的缺失。而AI系統發(fā)現，這一突變造成的外顯子跳躍可以讓ATP7B蛋白的合成提前終止，從而降低ATP7B的水平，影響銅的排出。這一發(fā)現為治療威爾遜病找到了一個具有明確致病機制的基因靶點。這項研究發(fā)表在bioRxiv上。隨后，AI平臺從上千種化合物中篩選出12種先導化合物（lead candidates）。研究人員對這些化合物的性質在實驗室中進行了驗證，并且進一步進行了耐受性和藥代動力學實驗。最終，他們選定名為DG12P1的一種化合物進入支持IND申請的臨床前實驗。這款候選化合物是一種寡核苷酸藥物，與渤?。˙iogen）公司獲批治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的藥物Spinraza的作用方式相似，可以通過與RNA前體結合，改變RNA的剪接過程。而AI系統在早期藥物發(fā)現過程中，在每一步都提供了指導，包括給出應該合成的寡核苷酸的化學指標。
▲Deep Genomics公司跨學科團隊（圖片來源：Deep Genomics公司官網）
Deep Genomics公司40人的團隊計劃明年底遞交IND申請。除了這一候選療法以外，該公司還在代謝疾病、眼科和神經退行性疾病方面進行研發(fā)工作。Frey博士說：“我們今年將推出兩款候選藥物，明年預計推出候選藥物的數目至少翻倍，后年比明年又要至少翻一倍。”在新藥開發(fā)領域，一個經常聽到的說法是那些容易的靶點——“低垂的果實“都已經被摘完了。未來的新藥研發(fā)需要去被茂密的樹枝和樹葉阻擋的果樹高處去摘取果實。Frey博士認為，AI將是幫助我們爬上果樹高處，摘取果實的梯子。他的預言是否會實現，讓我們拭目以待。
