今日，The Medicines Company宣布，其降低膽固醇的RNAi療法inclisiran，在治療雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）的3期試驗(yàn)ORION-9，以及治療動(dòng)脈粥樣硬化性心血管?。ˋSCVD）的3期試驗(yàn)ORION-10中，達(dá)到所有主要和次要終點(diǎn)。同時(shí)，還表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。這兩項(xiàng)關(guān)鍵性試驗(yàn)的詳細(xì)數(shù)據(jù)將在未來(lái)的美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）科學(xué)論壇上公布。The Medicines Company預(yù)計(jì)將在今年年底向美國(guó)FDA遞交inclisiran的新藥申請(qǐng)（NDA），并在明年初向歐盟遞交監(jiān)管審查。長(zhǎng)期以來(lái)，高水平的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）被認(rèn)為與心血管疾病的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。高膽固醇血癥患者LDL-C水平的嚴(yán)重升高經(jīng)常會(huì)提高動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)，這可能導(dǎo)致包括心臟病或中風(fēng)在內(nèi)的心血管事件。很多ASCVD患者即便使用最大耐受劑量的脂質(zhì)調(diào)節(jié)療法，仍然有較高水平的LDL-C，進(jìn)而導(dǎo)致較高的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而HeFH則是嚴(yán)重的遺傳性血脂異常，通常由LDL受體中的失活性突變引起，導(dǎo)致早發(fā)的心血管疾病。目前，HeFH和ASCVD均有相應(yīng)的治療方法，但很多患者在治療后仍然無(wú)法讓LDL-C水平達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，體內(nèi)膽固醇的累積成為患者的終身負(fù)擔(dān)。
Inclisiran是使用Alnylam Pharmaceuticals公司的GalNAc遞送系統(tǒng)設(shè)計(jì)的靶向PCSK9的RNAi療法，也是第一款可以降低LDL-C的RNAi療法。它直接與編碼PCSK9蛋白的mRNA結(jié)合，通過(guò)RNA干擾作用降低mRNA的水平，從而防止肝臟生成PCSK9蛋白。PCSK9蛋白的作用是抑制LDL受體的回收和再利用。因此，降低PCSK9蛋白的水平可以讓更多LDL受體回到肝細(xì)胞表面，與更多LDL結(jié)合，將它們從血液中清除。與已有PCSK9抑制劑相比，這一療法的一個(gè)重要優(yōu)勢(shì)是患者只需每年接受2-3次注射就可以達(dá)到控制膽固醇水平的效果，而已有PCSK9抑制劑需要每月接受一到兩次注射。
▲Inclisiran作用機(jī)制（圖片來(lái)源：參考資料[3]）
ORION-9和ORION-10是兩項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，含安慰劑對(duì)照組的3期臨床試驗(yàn)，分別由482名LDL-C高水平的HeFH患者和1561名LDL-C高水平的ASCVD患者參與。這些患者即便使用最大耐受劑量的他汀類療法，LDL-C水平仍然得不到控制。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是在接受治療17個(gè)月之后，LDL-C水平與基線相比的下降幅度，以及在接受治療18個(gè)月后，LDL-C水平與治療3個(gè)月時(shí)相比的改變。試驗(yàn)結(jié)果表明，inclisiran達(dá)到了試驗(yàn)的所有主要和次要終點(diǎn)，并在治療HeFH患者的試驗(yàn)中顯示了持久的療效。這些ORION研究是在廣泛人群中使用RNAi療法的第一組大型試驗(yàn)，它的結(jié)果可能預(yù)示RNAi療法作為一種治療疾病的新模式，能夠在更廣泛的領(lǐng)域得到應(yīng)用。
“在ORION-9試驗(yàn)中，患者的LDL-C水平較基線時(shí)顯著降低。我們對(duì)此結(jié)果感到非常的滿意，”The Medicines Company首席開(kāi)發(fā)官Peter Wijngaard博士說(shuō)：“非常感謝參與這項(xiàng)研究的患者和機(jī)構(gòu)，我們期待在未來(lái)的AHA會(huì)議上分享其詳細(xì)結(jié)果。”
“在ORION-10試驗(yàn)中觀察到的結(jié)果，再次證明了inclisiran的出色療效，耐受性和安全性。”The Medicines Company首席執(zhí)行官M(fèi)ark Timney先生說(shuō)：“同時(shí)，這進(jìn)一步證實(shí)了inclisiran作為首款可以降低膽固醇的RNAi療法，改善數(shù)百萬(wàn)ASCVD患者心血管疾病的治療潛力。“
參考資料：
[1] The Medicines Company Announces Positive Topline Results for ORION-9 Phase 3 Study of Inclisiran in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia Patients，Retrieved September 25, 2019, from https://www.themedicinescompany.com/investor/pr/4045774/
[2] The Medicines Company Announces Positive Topline Results for ORION-10 Phase 3 Study of Inclisiran in ASCVD Patients，Retrieved September 25, 2019, from https://www.themedicinescompany.com/investor/pr/4045782/
[3] Kosmas et al, (2018). Inclisiran: A New Promising Agent in the Management of Hypercholesterolemia. Diseases, https://doi.org/10.3390/diseases6030063
