歷經(jīng)寒冬之后，細(xì)胞免疫治療正在迎來資本的蜂擁而入。今年以來，截至9月20日，中國細(xì)胞免疫治療行業(yè)融資金額接近22億元，已超去年全年，是2016年的5倍多，更是2017年的近17倍，顯示資本熱情高漲。此外，這個(gè)月初，擁有中國首款I(lǐng)ND批件且為目前唯一獲準(zhǔn)進(jìn)入實(shí)體瘤治療2期臨床試驗(yàn)細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品的永泰生物擬赴港上市，更是讓身在其中的企業(yè)和投資機(jī)構(gòu)看到了希望。投資人士認(rèn)為，隨著全球兩款CAR-T產(chǎn)品獲批上市和國內(nèi)政策監(jiān)管逐步規(guī)范化，細(xì)胞免疫治療將迎來新的發(fā)展機(jī)遇。但是寒冬過后，細(xì)胞免疫治療就會迎來春天嗎？目前，美國與中國是開發(fā)細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品最為活躍的兩個(gè)國家。美國專業(yè)期刊《Nature Reviews Drug Discovery》在今年5月發(fā)布的報(bào)告顯示，美國與中國擁有獲批與在研的細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品數(shù)量分別超過了400與300個(gè)，合計(jì)約占總數(shù)的四分之三。該報(bào)告還指出，中國目前的細(xì)胞免疫治療有47%由生物技術(shù)公司所開發(fā)，這一數(shù)字相較去年的38%有明顯增長，中國的細(xì)胞免疫治療行業(yè)基本形成生物企業(yè)與科研院所平分秋色的局面。這反映出中國細(xì)胞免疫治療產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展，背后當(dāng)然也離不開資本的助力。據(jù)CVSources投中數(shù)據(jù)，自2018年以來資本快速涌入細(xì)胞免疫治療行業(yè)。2018年全年融資事件達(dá)到22起的歷史最高，涉及金額約21.07億元，相較2017年披露金額暴增超過15倍；今年以來截至9月20日，融資事件雖然僅有15起，但融資金額高達(dá)近21.66億元，已超去年全年，是2016年的5.33倍，更是2017年的16.53倍。
因?yàn)橐黄鸨娝苤氖录?，?xì)胞免疫治療在2017年遭遇資本寒冬。而后，直到2018年初前后，融資數(shù)量和金額才先后創(chuàng)出新高。從融資進(jìn)度來看，近十年來進(jìn)入細(xì)胞免疫治療行業(yè)的資本集中在A輪，25起融資金額達(dá)到17.11億元，B輪和C輪分別以11.72億元、8.31億元位列其后；天使輪雖然達(dá)到24起，僅次于A輪，但融資總額僅有3.20億元。這也間接顯示出細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)尚處于發(fā)展初期，除了因遭遇寒冬之外，在一定程度上也跟企業(yè)成立時(shí)間較短有關(guān)，多數(shù)企業(yè)成立時(shí)間位于2013年以后。那么，哪路資本最熱衷于細(xì)胞免疫治療行業(yè)？統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，近十年來，VC和PE成為兩大投資主力，其中VC以103起，103.53億元的投資金額名列前茅，PE則以86起，78.40億元的金額次之；多家知名機(jī)構(gòu)，如淡馬錫、軟銀中國資本、禮來亞洲基金、鼎暉投資、君聯(lián)資本、深創(chuàng)投等紛紛進(jìn)場，不過這些機(jī)構(gòu)多輪跟投的情況并不多見。資本為何會在近兩年對細(xì)胞免疫治療行業(yè)表現(xiàn)出更大的興趣？高特佳投資集團(tuán)創(chuàng)始人、董事長蔡達(dá)建表示，國際上CAR-T產(chǎn)品接連獲批上市和藥監(jiān)局細(xì)胞制品相關(guān)政策的發(fā)布，意味著行業(yè)真正迎來了全新時(shí)代。高特佳曾在去年參與了上海斯丹賽生物技術(shù)有限公司B輪1.8億元的融資，該公司成立于2009年，主要從事細(xì)胞治療、干細(xì)胞和基因編輯等領(lǐng)域。此外，企業(yè)也是不可忽視的一支投資力量，前述同期投資事件合計(jì)達(dá)到33起，合計(jì)投資規(guī)模45.81億元。A股市場也一度形成了近20家上市公司組成的細(xì)胞免疫治療概念股。與VC和PE等投資機(jī)構(gòu)所不同的是，企業(yè)進(jìn)入細(xì)胞免疫治療行業(yè)還存在完善公司業(yè)務(wù)布局的意圖。此前耗資1.75億元參與上海細(xì)胞治療集團(tuán)有限公司三輪融資的姚記科技就表示，公司持續(xù)看好該公司發(fā)展前景，同時(shí)這項(xiàng)投資也有利于完善公司產(chǎn)業(yè)鏈結(jié)構(gòu)和布局。有意思的是，在國內(nèi)資本處于低谷的2017年，卻被業(yè)界普遍視為細(xì)胞免疫治療的元年。這一年的8月和10月，諾華制藥和凱特制藥的兩款CAR-T產(chǎn)品（分別為Kymriah、Yescarta）先后獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，意味著細(xì)胞免疫治療開啟商業(yè)化元年。這也使得全球?qū)?xì)胞免疫療法的熱情快速升溫，其研發(fā)管線規(guī)模已在整個(gè)腫瘤免疫療法領(lǐng)域雄踞榜首，免疫療法甚至還被視為繼放化療、手術(shù)、靶向治療之后的第四種抗癌方式。據(jù)《Nature Reviews Drug Discovery》報(bào)告，截至今年3月，全球范圍內(nèi)共有1011款已獲批或正在研發(fā)之中的細(xì)胞免疫療法，相較去年同期增加258個(gè)；其中CAR-T療法超過五成，共有568款，相較截至2018年3月增加164個(gè)，反映出業(yè)界對于CAR-T療法的巨大熱情。除了首款和第二款CAR-T產(chǎn)品的上市，美國制藥巨頭吉利德科學(xué)在2017年以現(xiàn)金119 億美元收購凱特藥業(yè)，以及復(fù)星醫(yī)藥牽手凱特藥業(yè)、獲得國內(nèi)首個(gè)CAR-T療法臨床批件的南京傳奇和美國強(qiáng)生合作等等，都顯示出業(yè)界對細(xì)胞免疫療法的青睞。據(jù)永泰生物招股書數(shù)據(jù)，截至今年8月，我國共有十種細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品處于臨床，其中三款產(chǎn)品處于臨床2期，尚未有上市或提交NDA的細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品。值得一提的是，全球首款CAR-T產(chǎn)品Kymriah的臨床申請也已于今年8月獲得藥審中心受理。截至今年8月我國處于臨床的十種細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品 資料來源：永泰生物招股書細(xì)胞免疫治療遭遇追捧的背后是未來可期的市場空間。眾所周知，癌癥已成為全球第二大死因，在中國則是第一大殺手。據(jù)世衛(wèi)組織報(bào)告，2018年全球預(yù)計(jì)有1810萬癌癥新發(fā)病例和960萬癌癥死亡病例（全球所有年齡段、性別，包括非黑色素瘤皮膚癌在內(nèi)的所有癌癥發(fā)病比例的推算數(shù)據(jù)）；其中中國癌癥發(fā)病率、死亡率居全球第一，在2018年全球癌癥新發(fā)病例和死亡病例中，中國分別占到21%、24%，且中國的癌癥治愈率遠(yuǎn)低于美國等發(fā)達(dá)國家。這些將為癌癥免疫治療未來的增長空間提供基礎(chǔ)。正如巴黎第六大學(xué)的免疫學(xué)家 David Klatzammn 曾經(jīng)這樣公開評價(jià)：“細(xì)胞免疫療法是一個(gè)極其瘋狂的領(lǐng)域，競爭激烈，未來發(fā)展值得期待?！?/span>據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，全球癌癥免疫治療市場規(guī)模將從2018年的206億美元達(dá)到2023年的755億美元，中國將從人民幣19億元達(dá)到人民幣824億元；其中中國的細(xì)胞免疫治療市場規(guī)模預(yù)計(jì)將在2021年至2023年由人民幣13億元升至人民幣102億元，隨著更多細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品獲批，2030年將達(dá)人民幣584億元，即2021年至2030年的復(fù)合年增長率高達(dá)近53%，增長可謂迅猛。細(xì)胞免疫治療是癌癥免疫治療的主要類型之一（其他類型還包括檢查點(diǎn)抑制劑、治療性癌癥疫苗、細(xì)胞因子治療等），通俗來講其治療機(jī)制是將患者血液或腫瘤組織的免疫細(xì)胞（多數(shù)為T細(xì)胞）提取出來，通過技術(shù)手段裝上“GPS”后再注回患者體內(nèi)，從而對腫瘤細(xì)胞形成定位打擊。國內(nèi)外諸多研究顯示，免疫療法能夠提供相對持久和更高的緩解，在預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)方面具有顯著優(yōu)勢，從而延長患者生存期，同時(shí)在某些晚期癌癥患者中通常具有良好的安全性及有效性，可以規(guī)避傳統(tǒng)的放化療、手術(shù)等方式的弊端（如放化療容易敵我不分造成正常細(xì)胞一定損傷從而引起多種毒副作用，手術(shù)對處理早期腫瘤存在局限性等）。2013年癌癥免疫治療被《科學(xué)》雜志列為年度十大科學(xué)突破之首，美日兩名免疫學(xué)家也因在腫瘤免疫領(lǐng)域做出的貢獻(xiàn)而獲得2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，無不顯示了業(yè)內(nèi)對免疫療法的認(rèn)可。另外，增強(qiáng)抗腫瘤免疫力的聯(lián)合療法已經(jīng)成為整個(gè)癌癥界非常感興趣的領(lǐng)域，但目前尚未有突破性進(jìn)展。永泰生物在招股書中援引弗若斯特沙利文的報(bào)告稱，預(yù)計(jì)中國細(xì)胞免疫治療的研究將進(jìn)一步多樣化，除了將探索更多適應(yīng)癥，開展免疫療法和其他療法的聯(lián)合治療也將會是一大趨勢。研究表明，與采用單一常規(guī)療法相比，聯(lián)合療法可以帶來更好的臨床效果。不過，細(xì)胞免疫治療仍面臨諸多挑戰(zhàn)和限制。首先必須看到，細(xì)胞免疫治療雖然在部分腫瘤類型方面具有顯著療效，但也存在B面。當(dāng)下最為熱門的CAR-T療法曾經(jīng)挽救了患有急性淋巴性白血病的Emily Whitehead（世界上首個(gè)接受CAR-T療法的兒童）的生命，但其也存在細(xì)胞因子風(fēng)暴、神經(jīng)毒性和B細(xì)胞缺失等毒副作用。由于目前細(xì)胞免疫治療在臨床應(yīng)用方面尚不普遍，臨床試驗(yàn)面臨患者數(shù)量限制，部分腫瘤尤其是在實(shí)體腫瘤方面的有效性和安全性難以充分驗(yàn)證，國內(nèi)大眾認(rèn)知也不夠充分。北京某三甲醫(yī)院專家表示，雖然免疫治療在我國比較火熱，但患者往往是在傳統(tǒng)手段無法得到有效治療后才有可能進(jìn)行嘗試。近年來發(fā)生的多起相關(guān)死亡事件在一定程度上就暴露出細(xì)胞免疫療法在臨床應(yīng)用和試驗(yàn)階段的安全性問題。其次，細(xì)胞免疫治療并不是“萬能神藥”。據(jù)前述專家介紹，細(xì)胞免疫治療適應(yīng)癥有限，國內(nèi)外在許多實(shí)體腫瘤類型方面并沒有開展試驗(yàn)。然而數(shù)據(jù)顯示，實(shí)體腫瘤占所有癌癥病例的比例超過90%，也就是說細(xì)胞免疫治療在最為核心的實(shí)體腫瘤領(lǐng)域發(fā)揮的效力有限。永泰生物在招股書中也稱，CAR-T療法在白血病、非霍奇金淋巴瘤等方面具有顯著功效，但也存在治療后復(fù)發(fā)率較高、實(shí)體瘤適應(yīng)癥有限的局限性。在國內(nèi)處于臨床的十種細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品中，僅有兩種用于治療實(shí)體瘤，而有七種產(chǎn)品用于治療血液系統(tǒng)癌癥。同時(shí)，從研發(fā)競爭情況看，目前細(xì)胞免疫療法主要集中在CD19靶向和CAR-T領(lǐng)域，未來這可能會造成冗余和過度市場競爭。據(jù)前述《Nature Reviews Drug Discovery》報(bào)告，目前全球共有142款療法針對CD19，占據(jù)總數(shù)的14%，其中130款為CAR-T療法；國內(nèi)同樣也不例外，十種臨床產(chǎn)品中有九款為CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，一半為CD19靶點(diǎn)。細(xì)胞免疫治療未來若想有更大突破，還需在其他靶點(diǎn)和領(lǐng)域發(fā)力。另外，價(jià)格也有可能會是一大痛點(diǎn)。參考Kymriah和Yescarta分別高達(dá)47.5萬美元、37.3萬美元的費(fèi)用，昂貴的價(jià)格可能會讓許多患者望而卻步。這些因素都會影響到細(xì)胞免疫治療的臨床應(yīng)用和市場空間。監(jiān)管逐步規(guī)范 標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一對于資本而言，吸引其進(jìn)入細(xì)胞免疫治療這個(gè)行業(yè)的動力不僅在于可期的市場空間，另一大因素還在于趨于規(guī)范的行業(yè)監(jiān)管。實(shí)際上，細(xì)胞免疫療法在中國雖然并不是新鮮事物，國內(nèi)已有約20年的經(jīng)驗(yàn)，但長期存在法規(guī)盲點(diǎn)，很大程度上阻礙了行業(yè)的規(guī)范發(fā)展和應(yīng)用推廣。2016年5月，國家衛(wèi)計(jì)委（現(xiàn)為國家衛(wèi)健委）緊急叫停醫(yī)療機(jī)構(gòu)在細(xì)胞免疫治療方面的臨床應(yīng)用，僅允許其作臨床研究，不得開展收費(fèi)治療。當(dāng)年12月，國家食藥監(jiān)局（原CFDA，現(xiàn)為國家藥監(jiān)局）發(fā)布了《細(xì)胞制品研究與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿），首次明確提出將細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品納入藥品監(jiān)管；2017年底原CFDA正式發(fā)布《細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（試行），對其適用的細(xì)胞治療產(chǎn)品范圍進(jìn)行了限定，并對細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品的藥學(xué)研究、非臨床研究、臨床研究等進(jìn)行了規(guī)定。業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，這基本上明確了細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品按照藥品監(jiān)管的路徑，行業(yè)逐步進(jìn)入從放到收的規(guī)范化軌道。
細(xì)胞免疫治療的政策監(jiān)管變化 資料來源：永泰生物招股書盡管如此，關(guān)于細(xì)胞免疫治療的糾紛和爭議從未停止。公開信息顯示，僅僅是2017年國內(nèi)就發(fā)生過兩起接受免疫療法的患者死亡的案例。難以統(tǒng)一的監(jiān)管和標(biāo)準(zhǔn)被視為這一問題的根源。2018年國家衛(wèi)健委宣布將支持開展醫(yī)療機(jī)構(gòu)細(xì)胞免疫療法的臨床。今年3月底，經(jīng)國家藥監(jiān)局同意，國家衛(wèi)健委發(fā)布了《體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法（試行）》（征求意見稿），旨在規(guī)范和促進(jìn)體細(xì)胞治療臨床研究及轉(zhuǎn)化應(yīng)用，意味著醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展細(xì)胞療法臨床研究并從事收費(fèi)治療的大門有望重新開啟。但是根據(jù)該管理辦法，醫(yī)療機(jī)構(gòu)備案后即可進(jìn)行臨床研究、轉(zhuǎn)化應(yīng)用即可收費(fèi)、限定三甲醫(yī)院開展等規(guī)定引發(fā)業(yè)內(nèi)貶褒不一，尤其是醫(yī)療機(jī)構(gòu)相對寬松的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)，引發(fā)按照藥品監(jiān)管路徑而需要耗費(fèi)更高成本的企業(yè)諸多不滿。目前，這一管理辦法尚未正式出臺實(shí)施。可見，目前對細(xì)胞免疫治療的監(jiān)管和標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)成統(tǒng)一共識，細(xì)胞免疫治療的兩面性（即提取、處理和回輸免疫細(xì)胞的過程可視為診療行為，但也可將在體外處理的細(xì)胞視為特殊的生物藥品）導(dǎo)致了定義的不同，進(jìn)而決定了應(yīng)用和監(jiān)管主體的差異。若定義為藥品，則應(yīng)由藥企主導(dǎo)，由藥監(jiān)部門監(jiān)管；若定義為診療行為，則應(yīng)由醫(yī)院主導(dǎo)，由衛(wèi)健部門監(jiān)管。明顯的是，關(guān)于細(xì)胞免疫治療的屬性依舊處于拉鋸狀態(tài)，政策的天平同樣來回?fù)u擺。但從目前的政策走向來看，細(xì)胞免疫治療行業(yè)將會形成藥企與醫(yī)院共同主導(dǎo)、國家藥監(jiān)局與衛(wèi)健委雙軌監(jiān)管的格局。這引發(fā)了擔(dān)憂，復(fù)星凱特生物科技有限公司CEO王立群此前曾公開表示，“雙軌制監(jiān)管可能會導(dǎo)致行業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及臨床研究規(guī)范的混淆，影響行業(yè)的規(guī)范化健康發(fā)展?！彼J(rèn)為，對于患者而言，只有在嚴(yán)格監(jiān)管下才能保障臨床的安全和有效。不過，也有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，雙軌監(jiān)管并不可怕，關(guān)鍵是要做好分類，讓藥品的歸為藥監(jiān)部門，讓醫(yī)療的歸衛(wèi)生部門，但必須統(tǒng)一監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)。目前來看，統(tǒng)一監(jiān)管可能性不大，而統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)或依舊尚需時(shí)日。
