根據(jù)中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）網(wǎng)站公示，百時美施貴寶（BMS）旗下的伊匹木單抗注射液（ipilimumab）近期有三項臨床試驗申請獲得受理。伊匹木單抗是一款針對細(xì)胞毒T細(xì)胞抗原4（CTLA-4）的單抗藥物，它是全球首款獲得美國FDA批準(zhǔn)上市用于治療黑色素瘤的CTLA-4單抗，但它更為人熟知的是，其發(fā)明人James P. Allison 教授于2018年獲得了諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎。
在腫瘤免疫領(lǐng)域，也許CTLA-4抗體還不像PD-1/PD-L1抗體藥物那樣在癌癥攻堅戰(zhàn)中風(fēng)光無限，但作為當(dāng)前癌癥免疫療法熱門研發(fā)方向之一，以ipilimumab為代表的CTLA-4抗體的大量臨床研究正在開展中，尤其在聯(lián)合治療中正在發(fā)揮著重要作用。數(shù)據(jù)顯示，全球ipilimumab的聯(lián)合治療臨床研究覆蓋黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、大腸癌、腎透明細(xì)胞癌等多個癌種。本文將為大家介紹下ipilimumab抗體的誕生，及CTLA-4抗體在中國的研發(fā)現(xiàn)狀。
全球首個治療晚期黑色素瘤的CTLA-4抗體
CTLA-4早在1987年就被發(fā)現(xiàn)，但一直沒有引起腫瘤界的足夠重視。直至1996年，美國德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心的James Allison教授團隊敏銳地意識到，CTLA-4可能在腫瘤免疫中具有非同凡響的功能。在他們的動物模型實驗中，通過抑制CTLA-4，可起到抑制腫瘤作用。據(jù)悉，由他和他的實驗室開發(fā)的抗體注入癌癥小鼠體內(nèi)后，觀察到腫瘤消失了。根據(jù)報道，彼時不少醫(yī)藥公司對此表示懷疑，只有一家名為Medarex的公司據(jù)此開發(fā)出了全人源化的CTLA-4抗體，也就是后來的伊匹木單抗。后來這家公司被BMS公司收購，伊匹木單抗于2011年獲得美國FDA批準(zhǔn)，商品名為Yervoy，成為全球首個治療晚期黑色素瘤的CTLA-4抗體藥物。
這款藥物目前尚未在中國獲批，但BMS已經(jīng)在開展多項臨床研究。根據(jù)公開信息，目前伊匹木單抗已完成或正在開展的臨床研究有十余項，覆蓋黑色素瘤、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌等多種適應(yīng)癥。
值得一提的是，BMS公司除了用于腫瘤治療的CTLA-4抗體伊匹木單抗，還有兩款CTLA-4融合蛋白阿巴西普（abatacept）和belatacept，它們均獲批用于非腫瘤疾病的治療。相比于2014年之后才相繼獲批的PD-1/PD-L1抗體來說，CTLA-4抗體伊匹木單抗獲批較早。然而它在后期的開發(fā)和臨床應(yīng)用上被PD-1/ PD-L1后來居上。其中的原因在于，ipilimumab的單藥療效有限，而且較大的副作用也影響了它后期的臨床應(yīng)用。
好在，近幾年CTLA-4抗體在聯(lián)合療法中的潛力逐漸被發(fā)掘，以達(dá)到放大腫瘤抑制作用的效果。2015年10月，PD-1抗體納武利尤單抗（nivolumab）與伊匹木單抗聯(lián)合治療黑色素瘤，成為全球首個獲批的免疫腫瘤聯(lián)合療法，目前該療法已在美國、歐盟等50多個國家或地區(qū)上市。其他抗PD-1抗體聯(lián)合抗CTLA-4抗體治療肺癌、腎癌等臨床研究也取得了良好數(shù)據(jù)。還有一款備受關(guān)注的CTLA-4抑制劑是來自阿斯利康的曲美木單抗( tremelimumab)，它與阿斯利康在研PD-L1藥物durvalumab聯(lián)合療法正在臨床開發(fā)中。
值得一提的是，CTLA-4一度被認(rèn)為是首個被發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點抑制劑。但隨著對CTLA-4抗體藥物作用機制的深入研究，CTLA-4免疫檢查點學(xué)說近兩年受到挑戰(zhàn)。根據(jù)學(xué)說，抗CTLA-4抗體（如伊匹木單抗）主要通過阻斷抑制性的CTLA-4/B7信號通路，從而促進(jìn)T細(xì)胞的激活而發(fā)揮抗腫瘤作用。而美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院劉陽/鄭盼教授聯(lián)合實驗室于2018年3月在Cell Research發(fā)表文章指出，抗CTLA-4抗體發(fā)揮治療腫瘤功效的主要分子機制是通過清除腫瘤局部的Treg，而非通過阻斷CTLA-4/B7相互作用的抑制性信號通路。無論如何，大家期待更多科學(xué)的進(jìn)展和突破。
目前，中國尚無CTLA-4抗體藥物獲批上市，除了BMS，還有多家中國醫(yī)藥公司涉足其中。根據(jù)公開信息，由BMS和先聲藥業(yè)在中國聯(lián)合開發(fā)的CTLA-4融合蛋白阿巴西普已申報上市治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。而在腫瘤治療領(lǐng)域，BMS正在中國開展伊匹木單抗的多項臨床，包括一些聯(lián)合療法。醫(yī)藥觀瀾查詢Chinadrugtrials可知，目前該藥已完成或正在開展的臨床研究有十余項，適應(yīng)癥有黑色素瘤、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌等等。
▲圖片來源：CDE官網(wǎng)截圖
與此同時，多家中國公司也有CTLA-4抗體項目在臨床開發(fā)中。而且，百濟神州于今年4月就一款CTLA-4抑制劑與BioAtla公司達(dá)成全球開發(fā)和商業(yè)化合作也備受關(guān)注。根據(jù)公開信息，還有以下多家公司的CTLA-4抗體項目正在開展臨床研究：基石藥業(yè)的CS1002：是伊匹木單抗的生物類似藥，其臨床試驗于2018年8月獲得中國國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)。在此之前，它已在澳大利亞開展1期臨床。據(jù)悉，相關(guān)研究結(jié)果表明，CS1002對人CTLA-4具有較強的親和力，效果與伊匹木單抗相當(dāng)。
康寧杰瑞擁有至少2款CTLA-4相關(guān)在研項目：一是PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體KN046，同時靶向PD-L1及CTLA-4，是潛在的突破性腫瘤免疫療法。目前該項目在中國和澳大利亞處于1期臨床，正在針對多個腫瘤啟動2期臨床。二是KN019，是一款重組人CTLA-4變體Fc融合蛋白注射液，為belatacept的生物類似藥，作用于CD80/CD86阻止T細(xì)胞的激活，用于預(yù)防接受腎移植的成年患者器官排異反應(yīng)。三是抗CTLA-4單域抗體KN044，尚無更多公開信息。
康方生物的抗PD-1/CTLA-4雙特異抗體新藥AK104：這是一款抗PD-1/CTLA-4雙特異抗體新藥，今年3月在中國啟動1b/2期臨床，評估AK104聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療一線治療針對不可手術(shù)切除的晚期或轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者的有效性和安全性。該公司稱，它是全球首個進(jìn)入臨床的PD-1/CTLA-4雙特異抗體。
信達(dá)生物的IBI310：是抗CTLA-4單抗，以CTLA-4為靶點，通過上調(diào)人體效應(yīng)性T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)和弱化調(diào)節(jié)性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制活性，來抑制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，提高機體自身針對腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答，從而達(dá)到治療多種腫瘤的目的。目前該藥已進(jìn)入臨床1期研究，適應(yīng)癥包括肝癌、腎細(xì)胞癌等。同時IBI310也在與信迪利單抗開展聯(lián)合治療，希望利用互補機制來增強 T 細(xì)胞的抗腫瘤活性。
此外，雙鷺?biāo)帢I(yè)和華蘭生物兩家公司于2018年分別宣布旗下CTLA-4單抗獲批臨床；君實生物旗下的JS007項目尚在臨床前開發(fā)中，以及上海細(xì)胞治療集團開發(fā)的CAR-T療法也涉及CTLA-4等相關(guān)靶點。期待這些研究能夠取得進(jìn)展，也期待CTLA-4這一靶點的開發(fā)能夠造福更多患者。
