繼idelalisib、copanlisib和duvelisib三款對(duì)PI3Kδ有抑制作用的新藥相繼在美國獲批之后，PI3Kδ逐漸進(jìn)入人們的視野。PI3Kδ是PI3K四個(gè)亞基之一，也是PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路中的重要一員。該通路對(duì)于腫瘤的生長至關(guān)重要，腫瘤細(xì)胞依靠這一通路維持著生長、轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散。研究表明，PI3Kδ在調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)細(xì)胞（B細(xì)胞和較小程度的T細(xì)胞）以及先天免疫系統(tǒng)（中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）中具有重要的作用，是多種免疫疾病潛在有效的治療靶點(diǎn)。尤其在三款PI3Kδ抑制劑成功獲批后，PI3Kδ備受新藥開發(fā)者關(guān)注，全球針對(duì)這一靶點(diǎn)的新藥研發(fā)正處于活躍期，中國也不例外。
Parsaclisib是針對(duì)PI3Kδ的新型口服抑制劑，對(duì)于抑制PI3Kδ在惡性B細(xì)胞淋巴瘤的生長、存活中起到重要作用。在臨床前研究中，它展現(xiàn)出的高選擇性和有效性的數(shù)據(jù)使其有潛力為淋巴瘤及其它惡性血液腫瘤患者提供臨床獲益。2018年底，信達(dá)生物與Incyte公司達(dá)成戰(zhàn)略合作和獨(dú)家授權(quán)許可協(xié)議，推進(jìn)包括parsaclisib在內(nèi)三款在研新藥的單藥或聯(lián)合治療在大中華區(qū)的臨床開發(fā)與商業(yè)化。
今年8月，parsaclisib的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得中國國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）受理。目前，Incyte公司正在中國境外開展CITADEL系列的2期臨床研究，以探索該產(chǎn)品針對(duì)非霍奇金淋巴瘤的療效和安全性。此外，parsalisib在骨髓纖維變性、局部晚期或轉(zhuǎn)移的實(shí)體瘤以及彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤里均開展了相應(yīng)的1期和2期臨床研究。
HMPL-689是由和黃中國醫(yī)藥（Chi-Med）開發(fā)的一種PI3Kδ的新型、高度選擇性、強(qiáng)效小分子抑制劑，PI3Kδ是B細(xì)胞受體信號(hào)通路中的一個(gè)關(guān)鍵組成部分。HMPL-689具有專門針對(duì)PI3Kδ靶點(diǎn)優(yōu)異的選擇性，特別是不抑制同族另一亞型PI3Kγ的活性，可以最大限度地減少由免疫抑制引起嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)。
2017年，和黃中國醫(yī)藥在中國登記開展了一項(xiàng)HMPL-689用于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或無標(biāo)準(zhǔn)治療的淋巴瘤患者的1期研究。今年9月初，該公司宣布已啟動(dòng)一項(xiàng)國際性1/1b期臨床研究，以評(píng)估HMPL-689用于復(fù)發(fā)或難治性淋巴瘤患者的治療。首例患者已于今年8月26日在美國給藥。這項(xiàng)研究是對(duì)中國正在進(jìn)行的HMPL-689 1/1b期劑量遞增和擴(kuò)展研究的補(bǔ)充，研究涉及廣泛的血液學(xué)癌癥。
研究顯示，HMPL-689具有很強(qiáng)的藥效，特別是在全血水平下活性仍然很高，方便低劑量使用，從而避免產(chǎn)生與化合物相關(guān)的毒性。因此，和黃中國醫(yī)藥認(rèn)為HMPL-689有潛力成為全球同類最佳的PI3Kδ藥物。
Duvelisib是一款由Verastem公司開發(fā)的PI3K蛋白激酶的創(chuàng)新口服抑制劑，能夠同時(shí)抑制PI3Kδ和PI3Kγ的活性。這兩種蛋白激酶幫助支持癌變B細(xì)胞的生存和增長。2018年，它被美國FDA批準(zhǔn)用于三種淋巴瘤，包括慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）及濾泡性淋巴瘤（FL）。
在一項(xiàng)針對(duì)CLL和SLL的多中心隨機(jī)開放標(biāo)簽的3期臨床試驗(yàn)中，duvelisib組的無進(jìn)展生存期為16.4個(gè)月，活性對(duì)照組為9.1個(gè)月；總緩解率（ORR）分別為78%（duvelisib組）和39%（活性對(duì)照組）。另一項(xiàng)單臂多中心2期臨床試驗(yàn)顯示，83名對(duì)rituximab和化療或放療產(chǎn)生抗性的FL患者接受了duvelisib的治療，ORR為42%，在獲得緩解的患者中，43%的患者緩解期超過6個(gè)月，17%的患者緩解期超過12個(gè)月。
今年5月，duvelisib在中國申報(bào)臨床試驗(yàn)獲得CDE受理，并很快獲得了批準(zhǔn)。目前，相關(guān)臨床試驗(yàn)信息尚未公布。值得一提的是，此前該藥曾獲得FDA授予的快速通道資格和孤兒藥資格，其新藥申請(qǐng)還獲得過FDA授予的優(yōu)先審評(píng)資格。
▲Duvelisib的分子結(jié)構(gòu)式（圖片來源：Vaccinationist [Public domain]）
Idelalisib是由吉利德（Gilead）公司開發(fā)的全球首個(gè)PI3Kδ抑制劑，2014年在美國獲批上市，適應(yīng)癥包括白血病和淋巴瘤。它可以誘導(dǎo)凋亡和抑制來自惡性B-細(xì)胞細(xì)胞株和原代腫瘤細(xì)胞增殖。
目前，idelalisib原研產(chǎn)品并未在中國獲批上市或申報(bào)臨床。不過，由中國本土企業(yè)提出的同品種仿制藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已有9項(xiàng)，并均已獲批臨床，包括來自江蘇豪森和正大天晴的3.1類注冊(cè)申請(qǐng)。值得注意的是，idelalisib在美國上市時(shí)就攜帶有4項(xiàng)黑框警告，提示存在包括致命性肝臟問題在內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)。并在隨后的臨床研究中出現(xiàn)感染相關(guān)死亡等嚴(yán)重不良事件，而先后遭到EMA和FDA的警告和調(diào)查。
Copanlisib是由拜耳（Bayer）公司研發(fā)的一款靜脈注射的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制劑。臨床前研究表明，該產(chǎn)品能夠在亞納摩爾水平上抑制主要表達(dá)在惡性B細(xì)胞中的PI3Kα和PI3Kδ兩種激酶亞型，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，并抑制原發(fā)性惡性B細(xì)胞的增殖。
2014年copanlisib在中國申報(bào)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，并很快以特殊審評(píng)方式獲得CDE批準(zhǔn)。目前該藥已在中國登記開展了3項(xiàng)臨床試驗(yàn)，包括一項(xiàng)針對(duì)非霍奇金淋巴瘤的3期研究。值得一提的是，copanlisib分別曾于2015年和2017年，獲得了FDA頒發(fā)的孤兒藥資格，用于治療FL和MZL。它于2017年9月獲得了FDA加速批準(zhǔn)，用于治療罹患復(fù)發(fā)性FL成人患者。
CDZ173（Ieniolisib）是一種小分子磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）抑制劑，具有免疫調(diào)節(jié)和潛在的抗腫瘤活性。該產(chǎn)品最初由諾華（Novartis）公司研發(fā)，今年8月，Pharming公司與諾華達(dá)成一項(xiàng)合作協(xié)議，并獲得開發(fā)與商品化CDZ173的獨(dú)家許可。CDZ173可用于治療磷脂酰肌醇3-激酶δ綜合征（APDS），這是一種由PIK3CD基因突變引起的原發(fā)性免疫缺陷。
諾華公司已完成CDZ173所有的臨床前和早期臨床試驗(yàn)，并將繼續(xù)開展注冊(cè)性試驗(yàn)和開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究。Pharming將與諾華公司合作完成注冊(cè)試驗(yàn)。CDZ173得到FDA批準(zhǔn)上市后，Pharming公司將通過其在美國和歐洲現(xiàn)有的部門將CDZ173商品化，并開拓全球范圍內(nèi)的其他市場(chǎng)。目前，這款在研產(chǎn)品尚未在中國申報(bào)臨床或進(jìn)口。
Umbralisib是新一代磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）δ亞型的高效特異性抑制劑，能在納摩爾水平選擇性抑制PI3Kδ。這是由TG Therapeutics公司開發(fā)的一款針對(duì)3種邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）患者的在研新藥，曾獲得美國FDA頒發(fā)的突破性療法認(rèn)定。
今年初，umbralisib在一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)中取得了可喜的成績。在難治性/復(fù)發(fā)性邊緣區(qū)淋巴瘤的治療中，38名受試者中有21名患者（55%）出現(xiàn)緩解，4名為完全緩解。剩下的17名患者中，有11名的病情得到了控制。兩者結(jié)合，這款療法的臨床獲益率（總體緩解加上病情穩(wěn)定）高達(dá)84%，達(dá)到一年無進(jìn)展生存的患者比例也有71%。目前，這款在研產(chǎn)品尚未在中國申報(bào)臨床或進(jìn)口。
除了上述7款產(chǎn)品外，另外幾款對(duì)PI3Kδ有抑制作用的創(chuàng)新產(chǎn)品也值得關(guān)注，包括AMG-319、Seletalisib和Tenalisib等。這些在研產(chǎn)品大多數(shù)針對(duì)血液腫瘤，這主要與PI3Kδ在多種血液惡性腫瘤中扮演重要角色有關(guān)。隨著更多公司將研發(fā)投入到這一靶點(diǎn)的臨床開發(fā)中，未來將會(huì)有更多安全、有效的PI3Kδ抑制劑被開發(fā)出來并應(yīng)用于臨床患者治療中。預(yù)祝這些產(chǎn)品能旗開得勝。
