日前，Cyteir Therapeutics宣布完成B輪7520萬(wàn)美元的融資。這是一家致力于通過(guò)靶向DNA修復(fù)和合成致死 （synthetic lethal）機(jī)制來(lái)開(kāi)發(fā)治療癌癥和自身免疫疾病的創(chuàng)新療法的生物技術(shù)公司。該公司表示，本輪資金將用于擴(kuò)大公司first-in-class的RAD51抑制劑和鉛化合物CYT-0851的臨床研究，并利用自有的新型功能增益合成致死篩選平臺(tái)識(shí)別新的靶點(diǎn)。
合成致死的概念是基于在多種癌癥和自身免疫疾病中，被疾病影響的細(xì)胞與健康細(xì)胞相比攜帶更多的DNA損傷，因此它們更急迫地需要DNA修復(fù)來(lái)維持自身存活和生長(zhǎng)。削弱疾病細(xì)胞的自我修復(fù)能力會(huì)導(dǎo)致它們無(wú)法修復(fù)DNA損傷，從而引發(fā)細(xì)胞死亡。已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)上市的PARP抑制劑就是一個(gè)合成致死的例子，它通過(guò)抑制DNA修復(fù)功能，能夠有效殺傷因BRCA和其它基因變異導(dǎo)致同源重組DNA修復(fù)機(jī)制失常的腫瘤細(xì)胞。
而Cyteir公司的開(kāi)發(fā)策略有所不同。類(lèi)似PRAP抑制劑這樣的合成致死療法的靶點(diǎn)是由于DNA突變?cè)斐赡承┗蚬δ苋笔?，而Cyteir公司研究的靶點(diǎn)是活化誘導(dǎo)胞嘧啶脫氨酶（activation-induced cytidine deaminase，AID），在AID基因上出現(xiàn)的功能獲得性突變 （gain-of-function mutation）會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞DNA損傷顯著增加。而這些功能獲得性突變只在腫瘤細(xì)胞或者自身免疫疾病細(xì)胞中出現(xiàn)。據(jù)Cyteir公司的官網(wǎng)信息，靶向獲得功能的合成致死策略可能有更廣泛的應(yīng)用范圍，更小的副作用，并且伴隨診斷測(cè)試的開(kāi)發(fā)更為容易。
Cyteir的平臺(tái)是基于被稱為胞嘧啶脫氨酶的破壞DNA酶與RAD51（一種對(duì)修復(fù)DNA斷裂至關(guān)重要的蛋白質(zhì)）之間關(guān)系的發(fā)現(xiàn)。這些酶在健康組織中無(wú)損傷，但在多種癌癥中都具有過(guò)度活躍的功能，并引起較高的DNA損傷。Cyteir所開(kāi)發(fā)的創(chuàng)新藥物是針對(duì)RAD51的特異性小分子抑制劑，以降低癌細(xì)胞通過(guò)同源重組進(jìn)行自我修復(fù)的能力。這導(dǎo)致癌細(xì)胞被累積的DNA損傷所淹沒(méi)，并遭受細(xì)胞死亡——產(chǎn)生了被稱為“合成致死”的治療效果。Cyteir在其新聞稿中表示，CYT-0851表現(xiàn)出與PARP抑制劑的協(xié)同作用，與其DNA損傷修復(fù)途徑的抑制活性一致。這些結(jié)果表明CYT-0851具有克服PARP抑制劑耐藥性的潛力。
今年3月，Cyteir在2019年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)上公布了臨床前數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)驗(yàn)證了公司合成致死平臺(tái)的作用機(jī)制，確認(rèn)CYT-0851是RAD51介導(dǎo)的同源重組的有效抑制劑，并有可能靶向具有高水平胞苷脫氨酶相關(guān)DNA損傷的多種癌癥。數(shù)據(jù)表明，CYT-0851作為針對(duì)B細(xì)胞淋巴瘤和多種實(shí)體瘤（包括胰腺癌）的單一療法可能具有臨床活性。目前，CYT-0851已實(shí)現(xiàn)首例患者給藥。這項(xiàng)臨床研究將招募200多例B細(xì)胞惡性腫瘤和實(shí)體瘤患者。
Cyteir總裁兼首席執(zhí)行官M(fèi)arkus Renschler博士（圖片來(lái)源：123RF）
Cyteir總裁兼首席執(zhí)行官M(fèi)arkus Renschler博士說(shuō)：“感謝投資者們對(duì)Cyteir的持續(xù)。本輪資金將用于支持CYT-0851的first-in-human臨床1/2期研究，同時(shí)我們將持續(xù)開(kāi)發(fā)合成致死平臺(tái)，以發(fā)現(xiàn)抑制DNA損傷修復(fù)的新靶點(diǎn)。我們相信這種方法可以為癌癥患者帶來(lái)有價(jià)值的新治療選擇?！?/span>
參考資料：
[1] Cyteir Therapeutics Secures Additional $40.2 Million in its Series B Financing and Doses First Patient in Phase 1/2 Study of First-in-Class RAD51 Inhibitor Retrieved October 17 2019 from http://cyteir.com/cyteir-therapeutics-secures-additional-40-2-million-in-its-series-b-financing-and-doses-first-patient-in-phase-1-2-study-of-first-in-class-rad51-inhibitor
