今日，致力于開(kāi)發(fā)控制基因表達(dá)的創(chuàng)新療法的Syros Pharmaceuticals公司宣布，其選擇性視黃酸受體α（RARa）激動(dòng)劑SY-1425，與低甲基化劑azacitidine聯(lián)合，在治療新確診的急性髓系白血病（AML）患者的2期臨床試驗(yàn)中獲得積極試驗(yàn)數(shù)據(jù)。在RARA生物標(biāo)志物呈陽(yáng)性的AML患者亞組中，62%的患者達(dá)到完全緩解（CR），82%的患者實(shí)現(xiàn)或維持不依賴(lài)輸血的狀態(tài)。該試驗(yàn)的數(shù)據(jù)還證實(shí)了RARA可作為用于預(yù)測(cè)適合SY-1425治療患者的最佳生物標(biāo)志物。
AML是一種進(jìn)展迅速的血液和骨髓癌癥。患者癌變白細(xì)胞迅速增長(zhǎng)，使他們不能行使正常功能，還影響正常血細(xì)胞的生成。AML患者的5年生存率是所有白血病類(lèi)型中最低的。一部分患者攜帶與RARA基因相關(guān)的超級(jí)增強(qiáng)子（super enhancer）序列，這一序列導(dǎo)致細(xì)胞被鎖在不成熟，不分化的增生狀態(tài)。Syros公司的研究發(fā)現(xiàn)了找出這些患者的生物標(biāo)志物。Syros公司的SY-1425是一種“first-in-class”的選擇性口服視黃酸受體α激動(dòng)劑，它可以驅(qū)動(dòng)促進(jìn)細(xì)胞分化的基因的表達(dá)。臨床前數(shù)據(jù)表明，SY-1425與AML的標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)合具有協(xié)同抗腫瘤活性。此前，SY-1425已獲得美國(guó)FDA授予的孤兒藥資格。目前，SY-1425正在2期臨床試驗(yàn)中治療初治AML和復(fù)發(fā)/難治型AML患者。
▲SY-1425的作用機(jī)制（圖片來(lái)源：參考資料[2]）在這項(xiàng)仍在進(jìn)行的2期臨床試驗(yàn)中，40名不適合接受標(biāo)準(zhǔn)化療的AML患者接受了SY-1425與azacitidine的聯(lián)合治療。這些患者的中位年齡為76歲，其中包含13名RARA陽(yáng)性患者和4名IRF8陽(yáng)性患者。截至2019年8月22日，在RARA陽(yáng)性患者群中，獲得完全緩解和完全緩解兼部分血細(xì)胞計(jì)數(shù)緩解（CRi）的患者比例為62%，獲得完全緩解的患者比例為54%（包括分子學(xué)緩解和細(xì)胞遺傳學(xué)緩解）。患者的緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）最高達(dá)到344天，并有82%的患者實(shí)現(xiàn)或維持對(duì)不依賴(lài)輸血的狀態(tài)。
在IRF8陽(yáng)性的患者亞組中沒(méi)有觀(guān)察到患者的病情緩解。因此，Syros公司認(rèn)為，RARA可作為用于預(yù)測(cè)患者用藥的最佳生物標(biāo)志物。
“該試驗(yàn)的最新數(shù)據(jù)標(biāo)志著SY-1425開(kāi)發(fā)的重要里程碑。SY-1425與azacitidine的組合在RARA陽(yáng)性AML患者的治療中顯示出較高的完全緩解率和良好的耐受性，并且起效迅速。此外，我們還觀(guān)察到不依賴(lài)輸血狀態(tài)和持久緩解的早期證據(jù)，”Syros首席醫(yī)學(xué)官David A. Roth博士說(shuō)：“我們很高興可以在RARA陽(yáng)性的這一新患者亞組中觀(guān)察到顯著的臨床益處。這一結(jié)果證明了我們的基因調(diào)控平臺(tái)能夠識(shí)別出適合患者的最佳治療方法?！?/span>
參考資料：
[1] Syros Announces New Data from Phase 2 Trial of SY-1425 in Combination with Azacitidine Demonstrating High Response Rates, Rapid Onset of Action and Favorable Tolerability Profile in RARA-Positive Newly Diagnosed Unfit AML Patients, Retrieved October 24, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20191024005207/en/Syros-Announces-New-Data-Phase-2-Trial
[2] SY-1425, a Potent and SelectiveRARα Agonist, in Combination with Azacitidine Demonstrates High Response Rates and a Rapid Onset of Clinical Responses in RARA-Positive Newly Diagnosed Unfit AML, Retrieved October 24, 2019, from https://d1io3yog0oux5.cloudfront.net/_d99065342ec8af4b66f39445ebeeeb8a/syros/db/353/2208/pdf/SYROS_ESH+Poster+101819+FINAL.pdf
