10月16日，藥明生物對外宣布其抗體偶聯藥物（ADC）原液和制劑廠（DP3）正式投入GMP商業(yè)化生產，同時與浙江醫(yī)藥控股子公司新碼生物達成商業(yè)化生產戰(zhàn)略合作，以支持后者ADC藥物ARX788的III期臨床研究及大規(guī)模商業(yè)化生產。醫(yī)藥魔方從合作雙方了解到，這是繼《藥品管理法》修訂以來，朝著MAH（藥品上市許可持有人制度）方向的首個ADC藥物的合作案例。新碼生物作為ARX788的委托方，對該藥物的非臨床研究、臨床試驗、及將來上市后研究、不良反應監(jiān)測及報告與處理等承擔責任；藥明生物則是ARX788III期臨床樣品及后續(xù)上市商業(yè)化生產偶聯原液和制劑成品的生產方。ADC藥物由特異性靶向腫瘤細胞的單克隆抗體（mAb）與細胞毒素通過連接子（linker）偶聯得到。理論上講，該類藥物結合了單抗的的特異性和經典化療藥物的細胞毒性，能夠提高殺死腫瘤細胞的活性和降低非特異性毒性。ADC的結構和所需特性（圖片來源：Nature Reviews Drug Discovery[1]）
由于常被行業(yè)形象比喻為在“抗體上加彈頭”，ADC藥物也被行業(yè)稱作“生物導彈”。然而，ADC藥物的組裝卻不是簡單地將抗體與毒素連接起來，尤其是在偶聯這個階段十分困難。ADC的毒性一直是比較大的挑戰(zhàn)，主要來自兩方面，一是循環(huán)過程中細胞毒素過早釋放（脫落）所造成的全身毒性，二是ADC本身可能的免疫原性、免疫毒性及靶向毒性。目前已上市或在研的ADC藥物，偶聯的小分子毒素量在特定偶聯位置是不確定的，而且小分子毒素容易提前脫落，這就導致了ADC藥物難以實現想象中的高療效和低毒性。新碼生物董事長兼總經理梁學軍在接受記者采訪時表示，ARX788分子采用了定點、定量和毒素不脫落的設計有可能在臨床上帶來高效低毒等益處。ADC生產涉及到高毒小分子的使用，其相關技術以及安全、環(huán)保方面的挑戰(zhàn)需要豐富的生產經驗和大量的設備投資，因此，ADC藥物對偶聯技術和生產條件的特殊要求也從一定范圍限制了ADC藥物的研發(fā)進展。2000年5月，全球首個ADC藥物Mylotarg（吉妥珠單抗奧唑米星）被FDA加速批準上市，用于治療首次復發(fā)、60歲以上、CD33+、不適合細胞毒化療的急性髓性白血病（AML）患者。然而在后續(xù)的研究中，該藥物未表現出明顯的生存獲益，輝瑞便在2010年6月宣布將Mylotarg自主撤市。事實上，在2017年以前，ADC領域的新藥開發(fā)并不活躍，全球僅有Adcetris、Kadcyla兩款藥物被批準上市。 隨著定點偶聯技術的發(fā)展，以及更有效的小分子細胞毒素和更加完善的抗體修飾技術的出現，ADC新藥研發(fā)領域逐漸回暖。輝瑞的Mylotarg在撤市7年后被重新批準上市，則為ADC領域點了一把火。之后，3款新的ADC藥物陸續(xù)獲得FDA批準，阿斯利康斥資69億美元從第一三共公司重金收購trastuzumab deruxtecan（該藥10月17日向FDA遞交BLA，并獲得優(yōu)先審評），一系列行業(yè)事件讓ADC藥物成為免疫治療熱潮后的行業(yè)關注焦點之一。
備注：Lumoxiti由anti-CD22單抗的Fv和Pseudomonas aeruginosa exotoxin A的PE38融合而成
中國市場上目前雖然尚無ADC藥物獲批上市，但并不缺乏玩家。武田公司于2019/4/28遞交了注射用維布妥昔單抗上市申請（受理號JXSS1900015），有望成為第一個在境內獲批的ADC藥物。榮昌生物的抗Her2 ADC藥物RC48也在今年6月的ASCO大會上大放異彩。據醫(yī)藥魔方NextPharma的收錄，中國在研的ADC項目已經有33個，多數處于早期階段。據了解，目前有70%～80%的ADC藥物生產為外包，外包企業(yè)可提供包括小分子毒素、抗體以及偶聯技術的開發(fā)，甚至后期臨床使用的ADC藥物的生產等服務。不過，僅有少數外包企業(yè)具有開發(fā)連接物和細胞毒素能力，能夠提供ADC藥物偶聯技術服務的企業(yè)則更為稀缺。“目前全球大部分ADC藥物中的毒素可能是在中國生產，抗體則可能在美國、中國或者其他國家生產，然后運到歐洲偶聯，再運到美國灌裝，可能再運到亞洲包裝，整體運輸成本非常高?！彼幟魃锸紫瘓?zhí)行官（CEO）陳智勝告訴記者，“藥明生物計劃打造ADC藥物一站式服務體系，即在藥明生物無錫馬山基地生產抗體，在上海金山由合全藥業(yè)負責小分子毒素生產，最后在藥明生物無錫高新區(qū)基地完成偶聯和制劑灌裝/凍干，200公里以內解決所有問題?！?/span>從2018年年初決定在無錫新區(qū)單獨建立一個生產基地提供ADC藥物一體化研發(fā)生產服務到如今該基地正式投入運營，僅用了不到一年半的時間?！?span style=";padding: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;word-wrap: break-word !important">ADC領域我們肯定會繼續(xù)加碼，現在ADC藥物在全球的產能大概不到1噸，我們大概占全球產能的10%左右。”陳智勝補充道。ARX788是一款從Ambrx引進的ADC。梁學軍在接受記者采訪時透露，當時簽約的時候是三方協議，指定藥明生物為ARX788進行后續(xù)的CRO服務，主要包括從工藝開發(fā)、放大到新藥臨床試驗樣品生產等全方位一體化研發(fā)服務，并為該項目在國內和國外的新藥臨床試驗申請（IND）提供支持。“從2013年開始合作到現在也六年多的時間，我們自己認為做得還算比較順利，主要表現在：項目已經順利地推進到了I期臨床的后期，并已向CDE提交申請開展II/III期臨床研究?！绷簩W軍娓娓道來。“作為浙江醫(yī)藥旗下的子公司，新碼生物一直考慮自己建立廠房、自己生產這款藥物。直到今年3月份，才放棄這個念頭。其中一部分原因是考慮到建廠和運營成本及風險，另一方面是MAH被正式寫入了新修訂的《藥品管理法》?！辈贿^梁學軍也提到，要真正做一個MAH，持證方壓力其實挺大的，因為持證方對產品的質量風險負責。
“新碼生物之所以委托藥明生物來生產，一方面是對藥明生物做過很充分的盡調，藥明生物具有全球領先的質量控制和生產運營體系，能夠滿足新碼生物對產品質量和推進實現商業(yè)化生產時間節(jié)點要求；另一方面則是新碼生物通過此前考慮自建產線，對整個生產工藝過程非常熟悉，換句話說，新碼生物建立了比較完善的質控團隊和管理體系，有信心和能力落實這個項目的實施?！绷簩W軍進一步解釋道。
陳智勝在啟動儀式上介紹道，去年美國FDA批準了20個ADC藥物臨床試驗申請，藥明生物為其中4個項目的研發(fā)生產提供了服務。目前在藥明生物平臺開發(fā)的224個綜合服務項目中，ADC藥物有25個，其中大概10個處于臨床試驗階段，其他則處于早期開發(fā)階段，藥明生物希望以后每年新增5-10個ADC項目在其平臺上開發(fā)。
藥明生物此次與新碼生物合作的ADC藥物是該公司的第一個大規(guī)模商業(yè)化生產項目。據記者了解，國內目前ADC藥物進展較快的有百奧泰的BAT8001（III期）和煙臺榮昌的RC48（II期），這兩家企業(yè)的產品皆是由自主建廠生產。
參考資料：
[1] Rachel S.Zolot et al.Antibody–drug conjugates.NRDD（2013）
