KRAS抑制劑可謂是2019年“年度最火爆”的業(yè)界焦點之一。昨日，Mirati Therapeutics公司剛剛公布了其KRAS G12C抑制劑MRTX849的首批臨床試驗結(jié)果，今日勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司便又有相關(guān)好消息傳出。在第31屆國際分子靶標(biāo)與癌癥治療大會（AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics）上，該公司展示了其首款靶向所有主要KRAS突變體（pan-KRAS）的抑制劑BI 1701963的臨床前積極數(shù)據(jù)，并宣布推進這款在研藥物進入臨床開發(fā)階段，單藥或與MEK抑制劑trametinib聯(lián)用，治療不同類型的晚期實體瘤患者。這款pan-KRAS抑制劑有望阻斷15%的癌癥中KRAS突變體的活性。
KRAS基因是人類癌癥中最常出現(xiàn)突變的致癌基因。據(jù)統(tǒng)計，KRAS基因突變出現(xiàn)在近90%的胰腺癌，30-40%的結(jié)腸癌，和超過30%的肺腺癌中。然而，由于KRAS蛋白表面沒有適于小分子抑制劑結(jié)合的口袋，導(dǎo)致靶向KRAS的小分子藥物開發(fā)曾經(jīng)在40年里沒有重大突破。直到最近在研發(fā)人員的不懈努力下才將KRAS G12C抑制劑推進到臨床階段。但是除了KRAS G12C之外，還有許多KRAS基因的突變會驅(qū)動腫瘤的生長，例如KRAS G12D和KRAS G12V。
在細胞內(nèi)，KRAS蛋白在失活和激活狀態(tài)之間轉(zhuǎn)變，當(dāng)KRAS與鳥苷二磷酸（GDP）結(jié)合時，它處于失活狀態(tài)，當(dāng)它與鳥苷三磷酸（GTP）結(jié)合時，它處于激活狀態(tài)，并且可以激活下游信號通路。KRAS在失活與激活狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換受到兩類因子的調(diào)節(jié)。一類是鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF），這類蛋白催化KRAS與GTP的結(jié)合，從而促進KRAS的激活，其中包括SOS1蛋白。另一類是GTP酶激活蛋白（GAP），這類蛋白能夠促進與KRAS結(jié)合的GTP水解成為GDP，從而抑制KRAS的活性。
勃林格殷格翰的BI 1701963是一款口服的特異性SOS1抑制劑，它通過與SOS1蛋白的結(jié)合來抑制KRAS的活性。臨床前數(shù)據(jù)表明，pan-KRAS抑制劑可以抑制KRAS G12和KRAS G13突變體的活性，從而達到減緩腫瘤生長的目的。在非臨床研究中，BI 1701963與MEK抑制劑聯(lián)用，表現(xiàn)出對KRAS信號傳導(dǎo)的顯著影響，并通過互補作用機制提高了抗腫瘤活性。日前，勃林格殷格翰公司也與Lupin Pharmaceuticals公司達成研發(fā)協(xié)議，將探索KRAS抑制劑與Lupin公司的新型MEK抑制劑LNP3794構(gòu)成組合療法在臨床試驗中的療效。
▲SOS1抑制劑的工作機理示意圖（圖片來源：參考資料 [1]）
“我們的pan-KRAS抑制劑旨在靶向包括G12和G13在內(nèi)的多種KRAS突變體，“勃林格殷格翰全球癌癥研究負責(zé)人Norbert Kraut博士說：”有效地靶向最普遍的KRAS突變，可使我們?yōu)橹委熯x擇有限的胃腸道和肺癌患者開發(fā)出他們急需的新治療方案?！?/span>
