11月2日，中國國家藥監(jiān)局官網宣布，由中國海洋大學、中國科學院上海藥物研究所和上海綠谷制藥聯(lián)合研發(fā)的治療阿爾茨海默癥新藥甘露寡糖二酸（GV-971）正式在中國有條件獲批，用于治療輕、中度阿爾茨海默病（AD）。該藥于2018年10月向中國國家藥品監(jiān)督管理局提交新藥上市申請。中國國家藥監(jiān)局要求申請人上市后繼續(xù)進行藥理機制方面的研究和長期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時提交有關試驗數(shù)據(jù)。
阿爾茨海默癥，以大腦認知功能進行性喪失為特征。根據(jù)國際阿爾茨海默癥協(xié)會統(tǒng)計，目前全球共有約4800萬患者。眾所周知，歷史上，無數(shù)AD藥物的研發(fā)折戟沉沙。根據(jù)美國藥品研究與制造商協(xié)會（PhRMA）2018年發(fā)布的報告，1998-2017年間，全球已有146個AD藥物在臨床中遭遇失敗，僅有4藥物上市，而這些藥物只是對癥狀進行暫時緩解，并不能改變疾病進展。這也是為什么每一款AD藥物都備受關注的原因。
那么GV-971的機理和療效如何呢？根據(jù)公開資料，GV-971是從海藻中提取的海洋寡糖類分子。不同于傳統(tǒng)靶向抗體藥物，GV-971能夠多位點、多片段、多狀態(tài)地捕獲β淀粉樣蛋白（Aβ），抑制Aβ纖絲形成，使已形成的纖絲解聚為無毒單體。
2019年9月，Cell Research在線發(fā)表了耿美玉研究團隊的研究論文，文章全面揭示了GV-971的作用機理，及對發(fā)現(xiàn)AD治療新方案的意義。研究發(fā)現(xiàn)，在AD進程中，伴隨Aβ的沉積以及Tau蛋白的磷酸化的發(fā)生，腸道菌群的組成發(fā)生變化，繼而導致代謝產物異常，異常代謝產物刺激外周免疫炎癥，促使炎性免疫細胞Th1向大腦侵潤，引起腦內M1型小膠質細胞的活化，導致AD相關神經炎癥的發(fā)生，最終導致認知功能障礙?？诜腉V-971則通過重塑腸道菌群平衡、降低外周相關代謝產物苯丙氨酸/異亮氨酸的積累，減輕腦內神經炎癥，進而改善認知障礙，達到治療AD的效果。
在更早的2018年10月，GV-971主要發(fā)明人、中國科學院上海藥物研究所耿美玉研究員代表綠谷制藥及研究團隊在第11屆國際阿爾茨海默病臨床試驗大會上首次披露了該藥的3期臨床試驗結果。據(jù)悉，GV-971治療36周，能明顯改善阿爾茨海默病認知功能障礙，療效顯著；不良事件發(fā)生率與安慰劑非常相似，安全性好，有望成為全球首個糖類多靶抗阿爾茨海默癥創(chuàng)新藥物。彼時，第11屆阿爾茨海默病臨床試驗會議科學委員會委員雷切爾·申德勒（Rachel Schindler）博士在會上說：“這一研究結果是繼膽堿酯酶抑制劑上市10多年以來最接近成功的抗阿爾茨海默病藥物。”
根據(jù)綠谷制藥官網資料，該3期臨床研究為36周、隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床試驗，818例患者隨機入組，接受GV-971 450 mg每日2次口服治療。受試者年齡在50-85歲，MMSE量表評分在11-26分，MRI顯示內側顳葉萎縮視覺評定量表（MTA）不大于2級，腦白質病變Fazekas量表小于3級，直徑大于2 cm的梗死灶不多于2個，在關鍵腦區(qū)無梗死灶，符合輕度至中度阿爾茨海默癥的臨床診斷標準。主要療效指標為認知功能評價量表ADAS-cog12治療36周相對于安慰劑組與基線變化的組間差異；次要療效指標為治療36周臨床醫(yī)生面談的印象變化量表CIBIC-plus和日常生活能力ADCS-ADL量表及精神行為問卷NPI相對于基線變化的組間差異。安全性評價指標包括不良事件、實驗室檢查、生命體征、心電圖和體格檢查等。
研究結果顯示， GV-971能明顯改善AD患者認知功能障礙，與安慰劑組相比，ADAS-cog12量表平均改善值為2.54，具有極其顯著的統(tǒng)計學意義。在疾病嚴重程度偏重的亞組中療效尤為顯著，與安慰劑組相比，ADAS-cog12量表平均改善值為4.55。GV-971對次要療效指標 CIBIC-plus具有明顯改善趨勢；但對ADCS-ADL量表和NPI問卷尚未觀察到統(tǒng)計學意義。GV-971組和安慰劑組相比，其不良事件或嚴重不良事件的發(fā)生率無顯著統(tǒng)計學差異，GV-971安全性好，耐受性強。
該3期臨床試驗由上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心肖世富教授、北京協(xié)和醫(yī)院張振馨教授和GV-971主要發(fā)明人耿美玉研究員領銜，由全國34家臨床試驗中心研究者共同參與。
GV-971早期研發(fā)源于中國海洋大學，進一步由上海藥物研究所和綠谷制藥接續(xù)完成開發(fā)。早前，綠谷制藥相關研發(fā)負責人稱，該藥新穎的作用模式與獨特的多靶作用特征，為阿爾茨海默病藥物研發(fā)開辟了新路徑，并有望引領糖類藥物研發(fā)新的浪潮。
