11月2日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)文宣布，有條件批準(zhǔn)甘露特鈉膠囊（商品名“九期一”，代號(hào)GV-971）上市注冊(cè)申請(qǐng)，用于治療輕度至中度阿爾茨海默?。ˋD），改善患者認(rèn)知功能。這一消息一經(jīng)發(fā)出，馬上引起了整個(gè)社會(huì)的一片贊嘆，但是對(duì)于其臨床治療效果，行業(yè)中卻有相當(dāng)多質(zhì)疑的聲音冒出來(lái)。
九期一上市遭質(zhì)疑
阿爾茨海默病是一種神經(jīng)退行性腦部疾病，發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，病程時(shí)間長(zhǎng)，目前全球患者高達(dá)5000萬(wàn)人，中國(guó)患者約占20%，而其治療仍然是世界性難題。雖說目前美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)上市了6種藥物，美國(guó)之外的其他國(guó)家也有9款藥物獲批上市，但這些藥物都只能緩解疾病癥狀，并不能減緩或阻止疾病的發(fā)展進(jìn)程。
基于此種背景下，這個(gè)全球都束手無(wú)策的疾病，就這么被一個(gè)非阿爾茨海默癥研究科班出身的科學(xué)家給率先突破了，而且還迅速獲批上市，一時(shí)之間諸多質(zhì)疑的聲音響起。
九期一是由中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉研究員領(lǐng)導(dǎo)研究團(tuán)隊(duì)，在中國(guó)海洋大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所與上海綠谷制藥有限公司接續(xù)努力研發(fā)成功的原創(chuàng)新藥，是學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)與藥企通力合作的成果。整個(gè)藥物研發(fā)歷時(shí)22年，作為率先開展MAH制度試點(diǎn)的省市，上海打通了藥物創(chuàng)新研發(fā)的“最后一公里”，有力激發(fā)了藥物創(chuàng)新研發(fā)活力，這在一定程度上也加快了九期一的研發(fā)進(jìn)程。
不同于目前研發(fā)阿爾茨海默病藥物的主流方法，九期一依據(jù)的是“靶向腦—腸軸”的這一獨(dú)特作用機(jī)制，通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低β淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化，從而改善認(rèn)知功能障礙的。因此，這也為抗AD復(fù)雜疾病的藥物研發(fā)提供了一個(gè)全新的干預(yù)方法。
而正是因?yàn)槟c道和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關(guān)研究算是一個(gè)新興領(lǐng)域，在人類試驗(yàn)中，沒有看到通過調(diào)節(jié)腸道菌群降低神經(jīng)炎癥的任何數(shù)據(jù)。加之在目前公布的臨床數(shù)據(jù)中，存在只有一個(gè)認(rèn)知測(cè)量指標(biāo)被改善、在試驗(yàn)中對(duì)照組出現(xiàn)病情先改善后惡化等問題，具體來(lái)說，在試驗(yàn)進(jìn)行36周后，服用GV-971的試驗(yàn)組與安慰劑組的ADAS-Cog 12評(píng)分平均差值為2.54，且這一差值被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在認(rèn)知能力測(cè)試指標(biāo)“ADAS-Cog”上，在最關(guān)鍵的24-36周，對(duì)照組的情況出現(xiàn)了謎之惡化，但ADAS-Cog是不容易在輕度阿爾茨海默癥患者中出現(xiàn)快速變化的；“CIBIC評(píng)分”沒有看到統(tǒng)計(jì)具有差異的變化，這顯然不符合“多個(gè)指標(biāo)相互驗(yàn)證”的最基本要求；沒有看到經(jīng)典的生物標(biāo)志物檢測(cè)數(shù)據(jù)。臨床數(shù)據(jù)如此“不好看”，卻還被批準(zhǔn)上市了，這是引發(fā)質(zhì)疑的主要原因。當(dāng)然，目前的數(shù)據(jù)并不完整，還有部分研發(fā)數(shù)據(jù)尚未公開，若是數(shù)據(jù)披露更完全再下定論會(huì)更好。
來(lái)源：2019年中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新和投資大會(huì)上發(fā)布的III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)
另外，引發(fā)業(yè)內(nèi)人士質(zhì)疑的并非只有學(xué)術(shù)方面，還涉及到企業(yè)誠(chéng)信方面。在參與研發(fā)的三家單位中，上海綠谷制藥被扒出在十幾年前存在著產(chǎn)品虛假宣傳的黑歷史。當(dāng)然，這只能說明綠谷制藥曾有過這樣的問題，但不代表現(xiàn)在也是這樣的。據(jù)筆者了解，綠谷制藥的主要產(chǎn)品除了九期一外，還有一個(gè)丹參多酚酸鹽，屬于心血管疾病用藥，近五年來(lái)，該藥品一直都在心血管疾病醫(yī)院用藥的銷售榜前十。也就是說，綠谷制藥還是有不錯(cuò)的產(chǎn)品的，曾有黑歷史并不能作為九期一不靠譜的依據(jù)。
那九期一到底靠不靠譜呢？國(guó)家藥監(jiān)局就給了這樣一個(gè)答案——有條件上市后再進(jìn)一步考察。國(guó)家藥監(jiān)局要求九期一上市后需繼續(xù)進(jìn)行藥理機(jī)制方面的研究和長(zhǎng)期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時(shí)提交有關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)。這是一個(gè)相對(duì)來(lái)說平衡風(fēng)險(xiǎn)和收益的決定，九期一到底行不行，要上市后做進(jìn)一步的研究分析，拿更多的數(shù)據(jù)來(lái)說話。
阿爾茨海默病的研發(fā)困局
在九期一上市之前，阿爾茨海默病在全球范圍內(nèi)有17年無(wú)新藥上市的歷史。阿爾茨海默病的研發(fā)就處于困境中，從1998年-2017年，全球有146個(gè)阿爾茨海默癥藥物在臨床研發(fā)中遭遇失敗，其中40%夭折于早期臨床階段，39%在中期臨床宣布失敗，18%在后期臨床失敗。
在過去的20多年里，全球各大制藥公司相繼投入數(shù)千億美元研發(fā)新的阿爾茨海默病治療藥物，結(jié)果卻是320余個(gè)進(jìn)入臨床研究的藥物均以失敗告終。諸如輝瑞、強(qiáng)生、羅氏等國(guó)際制藥巨頭們都曾在這個(gè)領(lǐng)域受挫：
2012年，輝瑞和強(qiáng)生在2400人的試驗(yàn)中失敗后，停止了對(duì)其AD抗體藥物bapinezumab的研發(fā)；
2014年，羅氏的gantenerumab在大型Ⅲ期也以失敗告終；
2016年，禮來(lái)公司AD藥物 solanezumab在Ⅲ期臨床試驗(yàn)最后階段宣告失敗；
2017年，默克宣布停止AD新藥Verubecestat的臨床試驗(yàn)；
……
阿爾茨海默病似乎成為比癌癥更難的研發(fā)領(lǐng)域，業(yè)界的研發(fā)人員備受打擊。
就算是上個(gè)月，國(guó)外關(guān)于阿爾茨海默病藥物的好消息，也是經(jīng)歷了一波三折。10月22日，制藥巨頭渤?。˙iogen）與其日本合作伙伴衛(wèi)材宣布，在與FDA協(xié)商后，計(jì)劃于2020年初提交阿爾茨海默病治療藥物Aducanumab的生物制品許可上市申請(qǐng)，并將繼續(xù)與歐洲、日本等地區(qū)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行協(xié)商。
Aducanumab可以說是一個(gè)“死而復(fù)生”的藥物。今年3月，渤健和衛(wèi)材基于無(wú)效性分析結(jié)果，宣布終止臨床試驗(yàn)；然而在宣布終止臨床試驗(yàn)后，渤健對(duì)包含更多患者的數(shù)據(jù)集進(jìn)行了分析，又決定重新啟動(dòng)對(duì)aducanumab的申請(qǐng)程序。若是aducanumab最終獲批，不但有望造福上千萬(wàn)阿爾茨海默病患者，還可能為曾經(jīng)被“宣判死刑”的“淀粉樣蛋白假說”帶來(lái)新生。
一直以來(lái)，人類渴求著阿爾茨海默病治療藥物，然而卻重復(fù)經(jīng)歷著研發(fā)無(wú)果的無(wú)奈，在這種情況下，對(duì)于各國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)而言，只要有這類新藥出世，其都可能會(huì)在權(quán)力范圍內(nèi)對(duì)這類藥物開綠燈，比如降低臨床數(shù)據(jù)要求、加速審批流程等。在我國(guó)九期一上市后，aducanumab可能就是下一個(gè)會(huì)以這種方式上市的阿爾茨海默病藥物。至于九期一這個(gè)藥到底靠不靠譜，希望后續(xù)可以盡快收集相關(guān)研究數(shù)據(jù)，讓藥監(jiān)局判斷其是否真的適合上市。
