繼今年三月獲得了由Northpond Ventures和BV百度風(fēng)投領(lǐng)投的3500萬美元的融資之后，生物診斷公司Sherlock Biosciences在過去兩個(gè)月中又接連獲得了DTRA以及比爾及梅琳達(dá)·蓋茨基金會(huì)的兩筆額外資助。
這些資金將有助于該公司推進(jìn)旗下的兩個(gè)技術(shù)平臺(tái)SHERLOCK和INSPECTR的開發(fā)，為新診斷場景打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，以實(shí)現(xiàn)各種通用場景的診斷。
今年9月，Sherlock Biosciences宣布從DTRA獲得了約200萬美元的補(bǔ)助金，資金將用于推進(jìn)在病原體和其他生物威脅上的快速診斷。這項(xiàng)維持大約兩年的補(bǔ)助金將幫助Sherlock Biosciences擴(kuò)展Sherlock平臺(tái)在戰(zhàn)場環(huán)境下的應(yīng)用，同時(shí)完善該平臺(tái)的計(jì)算工具。
緊接著上周，Sherlock Biosciences又宣布他們獲得了比爾及梅琳達(dá)·蓋茨基金會(huì)的資助，補(bǔ)助金將支持他們做進(jìn)一步的研發(fā)，側(cè)重于研發(fā)在資源匱乏的環(huán)境下的診斷應(yīng)用。本次資助的具體資助金額未公布。
Sherlock Biosciences旗下的兩個(gè)技術(shù)平臺(tái)SHERLOCK和INSPECTR分別從布羅德研究所（Broad Institute）和哈佛大學(xué)獲得技術(shù)授權(quán)，囊括CRISPR和合成生物學(xué)在內(nèi)的一系列獨(dú)特專利，以此來開發(fā)新一代的低成本、快速且廣譜適用的分子診斷技術(shù)。
換而言之，該公司并沒有選擇改善現(xiàn)有的診斷檢測方法，而是試圖開發(fā)全新的診斷路徑，以實(shí)現(xiàn)各種目前還無法做到的快速病種檢測，“我們想要實(shí)現(xiàn)那些應(yīng)該做快速檢測的，但是（市場上）還沒有的（那些場景/疾病）。”Sherlock Biosciences首席執(zhí)行官Rahul Dhanda這樣總結(jié)未來新診斷技術(shù)可能的應(yīng)用場景。因此，盡管按照公司的設(shè)想，Sherlock的最佳檢測場景是在醫(yī)生的辦公室或者醫(yī)院中，但未來也完全可能被應(yīng)用到戰(zhàn)場、家庭等醫(yī)療資源匱乏/難獲取的環(huán)境中。
SHERLOCK（特異性高靈敏度酶報(bào)告器，Specific High-sensitivity Enzymatic Reporter unLOCKing）是該公司的基礎(chǔ)平臺(tái)之一，由張鋒的團(tuán)隊(duì)于布羅德研究所研發(fā)并改進(jìn)，可在現(xiàn)場診斷和診所診斷中使用。并在2018年4月由布羅德研究所研究人員Pardis Sabeti領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)成功展示了SHERLOCK可以在現(xiàn)場檢測寨卡病毒。
SHERLOCK將各種CRISPR-Cas13系列的酶、Cas12a和Csm6結(jié)合使用，可以同時(shí)檢測多種核酸。SHERLOCK還具備一個(gè)紙制的雙向流動(dòng)條，像驗(yàn)孕棒一樣，在不借助任何外界儀器的幫助下就能直觀讀數(shù)。
公司的另一個(gè)基礎(chǔ)平臺(tái)INSPECTR（內(nèi)鍵配對(duì)表達(dá)翻譯反應(yīng)器，INternal Splint-Pairing Expression Cassette Translation Reaction）是由哈佛大學(xué)韋斯研究所的Jim Collins領(lǐng)導(dǎo)開發(fā)的基于合成生物學(xué)的分子診斷系統(tǒng)。該系統(tǒng)可以在沒有任何儀器幫助的室溫條件下對(duì)單個(gè)核苷酸目標(biāo)進(jìn)行區(qū)分。INSPECTR由DNA雜交的傳感器組成，該傳感器可進(jìn)行編程以檢測具有單堿基對(duì)特異性的目標(biāo)核酸，再通過基于紙質(zhì)的合成基因網(wǎng)絡(luò)將傳感器的檢測結(jié)果轉(zhuǎn)化為生物發(fā)光信號(hào)。
據(jù)Sherlock Biosciences首席執(zhí)行官Rahul Dhanda所言，Sherlock Biosciences獲得的資金會(huì)用于進(jìn)一步開發(fā)這些技術(shù)。公司還同步投入了深度學(xué)習(xí)人工智能技術(shù)的研發(fā)，用于加快SHERLOCK和INSPECTR的新診斷程序的開發(fā)。
“一部分資金將用于設(shè)計(jì)檢測的生物信息學(xué)前端，前端開發(fā)效率非常高，我們可以對(duì)任何新出現(xiàn)的（生物）威脅做出非常迅速地反應(yīng)?！盧ahul Dhanda表示，“如果有人開發(fā)了一種新的傳染媒介（他們可以）將其武器化，那么我們的技術(shù)能夠?qū)ζ渥龀隹焖倩貞?yīng)，以便迅速找到一些解決方案去應(yīng)對(duì)它?！?/span>
同時(shí)，比爾及梅琳達(dá)·蓋茨基金會(huì)的補(bǔ)助金將主要用于開發(fā)低成本、高準(zhǔn)確率、簡單快速的分子診斷工具，這些工具可以部署在該基金會(huì)關(guān)注的地區(qū)，讓那些在資源匱乏地方的醫(yī)護(hù)人員也能使用這些高科技的疾病檢測儀器。Rahul Dhanda表示，比爾及梅琳達(dá)·蓋茨基金會(huì)有一份目標(biāo)地區(qū)清單，希望在資源匱乏的環(huán)境中也能進(jìn)行診斷和檢測。
對(duì)于Sherlock Biosciences公司而言，該筆資金的主要用途是推進(jìn)SHERLOCK平臺(tái)，并且讓該公司進(jìn)一步開發(fā)INSPECTR平臺(tái)，讓該技術(shù)能夠在幾乎任何地方得到使用。
“籠統(tǒng)的說，我認(rèn)為如果需要做一些超快速和超靈敏的檢測，我們更可能使用SHERLOCK，因?yàn)樗撵`敏度更高一點(diǎn)。”Rahul Dhanda解釋說，“如果在非常偏遠(yuǎn)的地區(qū)進(jìn)行檢測，這種情況下，即時(shí)電池供電的小型儀器也不支持使用，我們就可能使用INSPECTR了。”
“Sherlock Biosciences正在開發(fā)不同檢測方案，基金會(huì)也希望用多個(gè)檢測，觀察同一種感染的多個(gè)標(biāo)記物，每一個(gè)都可以診斷出單一類型的感染因子?！盧ahul Dhanda說道。
Sherlock Biosciences已經(jīng)在SHERLOCK和INSPECTR平臺(tái)進(jìn)行了進(jìn)一步的開發(fā)。對(duì)于SHERLOCK，研究人員正在考慮使用新的核酸酶，試圖確定哪些酶在哪種情況下將是有效的。
“圍繞SHERLOCK的大多數(shù)改進(jìn)都是確保每種檢測能夠穩(wěn)定一致地進(jìn)行，以便我們可以擴(kuò)展規(guī)模，然后適當(dāng)?shù)刂圃旌烷_發(fā)產(chǎn)品。”Rahul Dhanda補(bǔ)充道，“我們已經(jīng)提高了很多性能，以確保它能夠滿足我們進(jìn)行的任何檢測和開發(fā)的任何產(chǎn)品?！?/span>
至于INSPECTR，Sherlock Biosciences首席技術(shù)官William Blake 解釋說，公司試圖使用該平臺(tái)來填補(bǔ)當(dāng)前的分子診斷技術(shù)與傳統(tǒng)檢測（如免疫檢測）之間的空白，這些檢測非常簡單且無需高額花費(fèi)。
“現(xiàn)在還不存在另一種類似免疫組化的檢測核酸的分析方法，因此INSPECTR將有能力成為這樣一個(gè)平臺(tái)。”William Blake說道，“將核酸雜交轉(zhuǎn)變?yōu)榫幋a輸出，這可能是一個(gè)reporter（通訊員），它能催化反應(yīng)并改變顏色，通過傳統(tǒng)的橫向流檢測到抗原。因此，在內(nèi)部我們正在推動(dòng)該技術(shù)朝著簡單易用的診斷方向發(fā)展，該檢測不需要設(shè)備和溫度控制，而這些條件是現(xiàn)在分子診斷技術(shù)所必須的。”
William Blake解釋道：“這項(xiàng)技術(shù)建立在無細(xì)胞系統(tǒng)之上，該系統(tǒng)使細(xì)胞的某些功能能夠在活細(xì)胞的環(huán)境之外正常運(yùn)作。Collins實(shí)驗(yàn)室的研究表明，無細(xì)胞系統(tǒng)本質(zhì)上是細(xì)胞提取物，能夠使功能（例如轉(zhuǎn)錄和翻譯）在同質(zhì)環(huán)境中發(fā)生。同時(shí)如果將細(xì)胞提取物冷凍干燥成紙之類的多孔基質(zhì)，這種無細(xì)胞系統(tǒng)可以在室溫下保存一年以上，其轉(zhuǎn)錄、翻譯等功能仍然有效?！?/span>
“這就奠定了INSPECTR平臺(tái)的基礎(chǔ)，INSPECTR使用的正是無細(xì)胞系統(tǒng)，具備低成本和可編程能力，可以通過冷凍干燥來穩(wěn)定化，以在室溫環(huán)境下存儲(chǔ)?！盬illiam Blake說道，“這與探針設(shè)計(jì)方面的創(chuàng)新相結(jié)合，使INSPECTR能夠根據(jù)靶標(biāo)的存在將核酸序列探針整合在一起。當(dāng)這些探針序列整合在一起時(shí)，就會(huì)形成表達(dá)序列，能夠在無細(xì)胞系統(tǒng)中轉(zhuǎn)化為預(yù)先編碼的輸出信號(hào)，然后催化顯色反應(yīng)。”
而且，由于無細(xì)胞系統(tǒng)可以在較寬的溫度范圍內(nèi)保持活性，這對(duì)于常規(guī)的免疫組化則無法使用，并且無需對(duì)靶序列的擴(kuò)增，因此該平臺(tái)可開發(fā)出無儀器紙張或一次性塑料的診斷技術(shù)，產(chǎn)品有點(diǎn)類似于現(xiàn)代的妊娠試紙。
Sherlock Biosciences還在尋找將SHERLOCK和INSPECTR結(jié)合在一起協(xié)同工作的方法。William Blake表示，這種結(jié)合可以利用INSPECTR在前端環(huán)境溫度下檢測核酸的能力，以及SHERLOCK在后端產(chǎn)生的各種特殊的反應(yīng)能力。
“因此，通過結(jié)合技術(shù)并利用我們基于CRISPR-Cas的技術(shù)能力，能夠在無須配備儀器使用的情況下，讓基于CRISPR-Cas的診斷系統(tǒng)達(dá)到很高的特異性優(yōu)勢。”William Blake補(bǔ)充道。
從應(yīng)用出口講，Sherlock Biosciences正在尋找需要集中、快速、高度敏感性能的應(yīng)用場景，并將最初的研究重點(diǎn)放在傳染病上。但是，該公司最令人興奮的是創(chuàng)建了全新的診斷平臺(tái)，這區(qū)別于所有最近開發(fā)的檢測技術(shù)，絕大多數(shù)檢測技術(shù)在過去的三四十年里只是在做微改進(jìn)。
“（生物工程學(xué)的）診斷工具應(yīng)用廣泛并且功能強(qiáng)大，而它們的引入解決了我們以前認(rèn)為無法解決的問題?！盧ahul Dhanda說道，“令我感到興奮的是，INSPECTR和CRISPR也在這一類別中……（這使得）我們可以采用新技術(shù)解決問題，而不只是優(yōu)化現(xiàn)有技術(shù)。診斷是一個(gè)單獨(dú)的領(lǐng)域，人們一直在尋找如何可以加快PCR的反應(yīng)速度或使用微流控技術(shù)純化樣品的方法。相反，全新的平臺(tái)使用這些工程生物學(xué)工具，直接回答所有的問題，實(shí)際上也包含了我們要分析的生物學(xué)?！?/span>
按照Rahul Dhanda的思維方式，這種新的診斷方式將使Sherlock Biosciences能夠針對(duì)多種環(huán)境進(jìn)行診斷檢測。他說：“新的平臺(tái)可以使得我們?cè)诋?dāng)今任何地方進(jìn)行DNA檢測，這是前所未有的突破?！?/span>
例如，醫(yī)生可以在辦公室對(duì)患者進(jìn)行流感等感染檢測，并迅速得到結(jié)果；患者可以在家中進(jìn)行自我檢測，然后無須離開家就可以咨詢醫(yī)生。可以用來長期監(jiān)測病人治療后的效果。更重要的是，這樣的快速診斷產(chǎn)品可以在發(fā)展中國家使用。
實(shí)際上，該公司正在研究開發(fā)用于療效監(jiān)測的檢測方法，盡管該想法仍處于早期階段，但該技術(shù)可能在腫瘤復(fù)發(fā)監(jiān)測完美解決病人依從性難題。Rahul Dhanda表示，Sherlock Biosciences還在與制藥公司進(jìn)行了討論，以將該檢測技術(shù)平臺(tái)應(yīng)用于開發(fā)藥物研發(fā)。
