2019年，全球生物技術(shù)與醫(yī)藥領(lǐng)域依然以抗腫瘤領(lǐng)域的融資事件為主（占48%），其中肺癌（31件）最多，其次是乳腺癌（18件）、胰腺癌（12件）、肝癌（11件）、前列腺癌（10件）和血液癌癥（10件）。除腫瘤領(lǐng)域之外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)、抗感染、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌與代謝和罕見(jiàn)病這五大疾病領(lǐng)域緊隨其后，也越來(lái)越受到初創(chuàng)公司研發(fā)藥物管線布局的重視。
其中，罕見(jiàn)病相關(guān)的融資交易以50起融資事件數(shù)位列第六位，并且多集中在早期（A、B輪），但平均單A輪融資金額卻高達(dá)4325萬(wàn)美元，超出癌癥的平均單A輪融資金額近兩倍（2437萬(wàn)美元）。可見(jiàn)，早期資本市場(chǎng)已漸漸由扎堆的癌癥領(lǐng)域向罕見(jiàn)病轉(zhuǎn)移。
可究竟罕見(jiàn)病有什么魔力，能如此吸引投資人的目光？深入剖析這16家A輪融資公司后，我們發(fā)現(xiàn)一半的公司都是在做罕見(jiàn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，并且融資金額均處于這16家公司的中上游，平均A輪融資金額在4395萬(wàn)美元左右（超過(guò)A輪融資平均額4126萬(wàn)美元），最高的一家公司融到了1.155億美元?？v觀這8家專做罕見(jiàn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的公司，發(fā)現(xiàn)多是以基因療法為主的前沿療法。也許，這就是魔力所在。下面，我們將按照融資金額給大家一一介紹這8家初創(chuàng)公司。
第一名：Passage Bio 1.155億美元
Passage Bio是美國(guó)一家基因療法研發(fā)公司，總部位于賓夕法尼亞州費(fèi)城，由行業(yè)資深人士Stephen Squinto博士、Tachi Yamada博士與基因治療先驅(qū)James Wilson博士合作創(chuàng)辦。它在2019年2月14日完成由奧博資本（OrbiMed Advisors）領(lǐng)投的1.155億美元A輪融資，9月4日又完成了B輪1.1億美元融資。Passage Bio致力于治療罕見(jiàn)的單基因中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。目前該公司兩款最先進(jìn)的基因療法分別用于治療GM1神經(jīng)節(jié)苷脂?。℅M1）以及額顳葉癡呆（FTD），預(yù)計(jì)2020年初將這兩個(gè)項(xiàng)目推進(jìn)臨床。
第二名：Neurogene 6850萬(wàn)美元
Neurogene是一家針對(duì)罕見(jiàn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基因治療藥物開(kāi)發(fā)公司，旨在為患有罕見(jiàn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的人群提供新型基因療法。該公司通過(guò)與學(xué)術(shù)研究人員、患者權(quán)益組織和護(hù)理人員合作，利用腺相關(guān)病毒（AAV）將健康的基因片段傳遞給帶有致病基因缺陷的患者，以治療目前尚無(wú)有效方案的潛在遺傳性罕見(jiàn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病。目前，該公司正在研究天冬氨?；咸烟前纺虬Y（AGU）、腓骨肌萎縮癥（CMT）和巴頓病相關(guān)罕見(jiàn)病的新型基因療法。
2月7日，Neurogene在第15屆WORLD Symposium會(huì)議上報(bào)告了以基因療法治療AGU和CMT4J（4J型CMT）的初步數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)證明，其基因療法顯示出了安全性和有效性。幾日后，Neurogene宣布完成6850萬(wàn)美元的A輪融資，該資金將推動(dòng)AGU和CMT4J罕見(jiàn)病基因療法項(xiàng)目的臨床開(kāi)發(fā)，同時(shí)為其他項(xiàng)目提供資金支持。
第三名：Apic Bio 4000萬(wàn)美元
Apic Bio是一家創(chuàng)新的基因治療公司，致力于為罕見(jiàn)遺傳性疾病患者尋求基因療法。該公司是馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院（UMMS）的衍生公司，公司技術(shù)基于Apic科學(xué)創(chuàng)始人近30年的基因治療研究。公司正在開(kāi)發(fā)針對(duì)罕見(jiàn)神經(jīng)和肝臟疾病的治療方案。在2019年1月份，Apic Bio宣布完成4000萬(wàn)美元的A輪融資。
Apic Bio研發(fā)管線重點(diǎn)有兩個(gè)，其中一個(gè)是針對(duì)α-1抗胰蛋白酶缺乏癥（Alpha-1或AATD）研發(fā)的APB-101。α1抗胰蛋白酶（α1-antitrypsin，AAT）是一種蛋白酶抑制劑，具有多種遺傳分型，其中最常見(jiàn)的為M型，占人群的90%以上，此外還有Z型和S型這兩種常見(jiàn)的突變類型，其蛋白活性遠(yuǎn)低于M型。AATD是指錯(cuò)誤折疊的AAT突變體在肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)聚集無(wú)法入血循環(huán)，血清AAT水平降低，并由此引發(fā)肝臟及肺部疾病。當(dāng)M型AAT蛋白缺乏時(shí)，體內(nèi)蛋白水解酶過(guò)度分解肺泡壁彈性纖維而導(dǎo)致肺氣腫，而Z型AAT可引起肝細(xì)胞損害甚至肝硬化。然而APB-101正是通過(guò)AAV傳遞的雙功能載體（DF-AAV）靶向肝臟，從而使Z型AAT沉默，M型AAT增強(qiáng)。目前APB-101已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了一個(gè)臨床前的概念驗(yàn)證，并在體內(nèi)外證明了其有效性，正在進(jìn)行非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物的臨床前GLP毒理學(xué)研究。
另一個(gè)是針對(duì)遺傳性肌萎縮側(cè)索硬化癥（SOD1-ALS）研發(fā)的APB-102，該藥物是一種新型的一次性治療SOD1-ALS患者的藥物，在鞘內(nèi)注射一次給藥后，沉默神經(jīng)元中錯(cuò)誤折疊的SOD1，從而減少異常蛋白質(zhì)積累。在已發(fā)表的研究中，人工改造的miRNA在某些情況下能減少食蟹猴（macaca fascicularis）運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中錯(cuò)誤折疊的SOD1蛋白的表達(dá)，幅度最高可達(dá)93%，并且安全性也得到了驗(yàn)證。APB-102在2019年7月份被FDA授予孤兒藥資格，成為SOD1-ALS患者的重要治療選擇，預(yù)計(jì)在2020年提交IND，進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段。
第四名：Aeovian Pharmaceuticals 3700萬(wàn)美元
Aeovian Pharmaceuticals專注于發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)新型、高選擇性的mTOC1抑制劑，用于治療罕見(jiàn)病和年齡相關(guān)疾病。該公司的成立基于巴克研究所（The Buck Institute）的技術(shù)許可。Aeovian的主要候選藥物旨在克服目前mTOR抑制劑的臨床局限性，即其對(duì)代謝健康和免疫功能的有害副作用。Aeovian的主要化合物是針對(duì)mTOC1通路的新型高選擇性調(diào)節(jié)劑，有可能解決多種由于氧化、細(xì)胞和環(huán)境壓力等原因引起的潛在疾病風(fēng)險(xiǎn)。
2019年10月3日，Aeovian Pharmaceuticals完成了3700萬(wàn)美元的A輪融資。這筆融資的收益將用于推進(jìn)mTOC1選擇性抑制劑AE116在某種未公開(kāi)的罕見(jiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病適應(yīng)癥上的臨床驗(yàn)證，這將是Aeovian Pharmaceuticals公司第一個(gè)罕見(jiàn)疾病適應(yīng)癥。
第五名：Tiburio 3100萬(wàn)美元
Tiburio是一家臨床階段生物醫(yī)藥公司，致力于開(kāi)發(fā)罕見(jiàn)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和罕見(jiàn)內(nèi)分泌疾病的治療方案。
Tiburio的創(chuàng)新藥物TBR-760是一種生長(zhǎng)抑素-多巴胺嵌合配體，可抑制NFPA細(xì)胞的分泌和增殖，并有可能縮小或阻止腫瘤生長(zhǎng)，是治療非功能性垂體腺瘤（NFPA）的潛在突破。TBR-760是一類獨(dú)特的嵌合化合物，它結(jié)合了多巴胺和生長(zhǎng)抑素的結(jié)構(gòu)元素，并保留了結(jié)合和激活多巴胺和生長(zhǎng)抑素受體的能力。研究表明，這些嵌合體化合物可能促進(jìn)多巴胺和生長(zhǎng)抑素受體之間的物理相互作用，從而增強(qiáng)活性。2019年1月3日，該公司獲得了3100萬(wàn)美元的A輪融資資金。公司官網(wǎng)顯示，該藥物正處于2期臨床階段。
Tiburio公司還開(kāi)發(fā)了第二種化合物TBR-065，用于治療罕見(jiàn)的神經(jīng)內(nèi)分泌疾病。TBR-065是一種與TBR-760同源的新型強(qiáng)效多巴胺生長(zhǎng)抑素激動(dòng)劑，在臨床研究中被證明安全耐受。其獨(dú)特的性質(zhì)使其成為治療罕見(jiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌疾病的理想候選藥物。目前Tiburio團(tuán)隊(duì)正在積累額外的數(shù)據(jù)，以確定TBR-065的最佳適應(yīng)癥。
第六名：Comet Therapeutics 2850萬(wàn)美元
Comet Therapeutics的研發(fā)平臺(tái)Comet?旨在運(yùn)用輔酶A來(lái)發(fā)現(xiàn)包括代謝紊亂、神經(jīng)代謝疾病和免疫代謝疾病領(lǐng)域的候選藥物。輔酶A（CoA）在許多細(xì)胞過(guò)程中都是必不可少的，包括脂肪酸、氨基酸和糖的代謝；基因表達(dá)的調(diào)節(jié)；線粒體的健康和TCA循環(huán)的正常功能，TCA循環(huán)為細(xì)胞提供生存所需的能量。輔酶A功能失調(diào)在許多罕見(jiàn)的遺傳性代謝紊亂中起作用。CoA代謝失調(diào)也是神經(jīng)代謝和免疫代謝起源的關(guān)鍵因素。
Comet?平臺(tái)能夠精確地將特定CoA送到細(xì)胞內(nèi)缺乏CoA的病變組織和細(xì)胞里，重塑正常的細(xì)胞代謝。該公司關(guān)注的首個(gè)疾病治療領(lǐng)域是輔酶A功能失調(diào)的罕見(jiàn)代謝和神經(jīng)退行性疾病。2019年6月19日，Comet Therapeutics獲得了2850萬(wàn)美元的A輪融資，將用于開(kāi)發(fā)一系列候選藥物。此前，該公司還獲得了來(lái)自頂級(jí)投資者的種子輪資金，包括原始投資者Sofinnova Partners和IMKEF Capital。
第七名：Wren Therapeutics 2188萬(wàn)美元
Wren Therapeutics是一家總部位于英國(guó)劍橋的生物醫(yī)藥公司，于2016年正式成立。該公司專注于蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊疾病藥物的研發(fā)，其中包括阿爾茨海默病和帕金森病、2型糖尿病等常見(jiàn)疾病，也包括許多罕見(jiàn)的淀粉樣變性病。
蛋白質(zhì)分子構(gòu)成了執(zhí)行生命系統(tǒng)所有功能的機(jī)器。然而，蛋白質(zhì)有時(shí)會(huì)發(fā)生功能紊亂和錯(cuò)誤折疊，導(dǎo)致一系列復(fù)雜的分子事件，最終會(huì)對(duì)患者造成長(zhǎng)期損害，并導(dǎo)致死亡。這類疾病被稱為蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊疾病。Wren的專有技術(shù)平臺(tái)源于劍橋大學(xué)和隆德大學(xué)數(shù)十年的科學(xué)研究結(jié)果。Wren正在利用這個(gè)平臺(tái)開(kāi)發(fā)針對(duì)多種蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊疾病的小分子和抗體治療方法。
第八名：Newronika 918萬(wàn)美元
Newronika是從意大利兩家世界領(lǐng)先的神經(jīng)學(xué)研究機(jī)構(gòu)所獨(dú)立出的公司，致力于將他們?cè)谏镄盘?hào)解碼方面的深厚知識(shí)轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐，通過(guò)其創(chuàng)新的技術(shù)來(lái)恢復(fù)大腦和身體的功能。公司已經(jīng)開(kāi)發(fā)出一種基于逆向“閉環(huán)”的可植入醫(yī)療設(shè)備AlphaDBS（腦深部電刺激術(shù)，deep brain stimulation），它是第一個(gè)閉環(huán)深部腦神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)。AlphaDBS解釋了刺激傳遞的大腦區(qū)域的生物電神經(jīng)元活動(dòng)（局部場(chǎng)電位local field potentials，LFPS），并相應(yīng)地根據(jù)患者的臨床情況隨時(shí)調(diào)整刺激。AlphaDBS傳感技術(shù)能夠在電刺激傳輸時(shí)記錄無(wú)噪聲局部場(chǎng)電位（local field potential，LFP）信號(hào)。目前該公司已籌集了840萬(wàn)歐元的資金，推進(jìn)產(chǎn)品完成首次人體臨床研究，并獲得美國(guó)FDA的CE標(biāo)志和IDE認(rèn)可。AlphaDBS這項(xiàng)技術(shù)將最初應(yīng)用于帕金森病患者，不過(guò)未來(lái)還將尋求其他適應(yīng)癥。
后記
罕見(jiàn)病聽(tīng)上去只影響了少數(shù)患者，但根據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全世界的罕見(jiàn)病共有7000多種，涉及的患者超過(guò)了2.5億人，有著廣闊的潛在市場(chǎng)。監(jiān)管部門也早已認(rèn)識(shí)到了罕見(jiàn)病的重要性，在政策上加以扶持。通過(guò)分析今年的重要融資新聞，我們可以看到，罕見(jiàn)病已經(jīng)逐步進(jìn)入了資本市場(chǎng)的視野中。我們期待將來(lái)聽(tīng)到更多來(lái)自罕見(jiàn)病領(lǐng)域的好消息。
