日前，Reata公司宣布，其Nrf2激動劑bardoxolone methyl，在治療阿爾波特綜合癥（Alport Syndrome，AS）相關(guān)的慢性腎?。–KD）患者的3期研究CARDINAL中，達(dá)到主要終點(diǎn)和關(guān)鍵性次要終點(diǎn)。基于該研究的積極結(jié)果，Reata公司計劃將向監(jiān)管機(jī)構(gòu)遞交bardoxolone的監(jiān)管申請。
AS是一種由編碼Ⅳ型膠原蛋白（腎臟中腎小球基底膜的主要結(jié)構(gòu)成分）的基因出現(xiàn)突變導(dǎo)致的罕見，遺傳性慢性腎病。AS患者的腎臟從血液中過濾廢物的能力逐漸下降，將導(dǎo)致其發(fā)展為需要進(jìn)行透析治療或腎臟移植的終末期腎病患者。目前，尚未有可以阻止腎臟功能逐步喪失的療法獲批，AS患者急需新的療法改善他們的疾病癥狀。
Reata公司的bardoxolone是一款口服的Nrf2激動劑。Nrf2是一種誘導(dǎo)多個分子通路的轉(zhuǎn)錄因子，這些分子通路能夠通過恢復(fù)線粒體功能、降低氧化應(yīng)激、抑制促炎信號而減輕炎癥反應(yīng)。此前，美國FDA和歐洲藥品管理局已授予bardoxolone治療AS的孤兒藥資格。目前，bardoxolone正在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中治療AS，結(jié)締組織病相關(guān)肺動脈高壓（CTD-PAH），常染色體顯性多囊腎?。ˋDPKD），IgA腎病，局灶節(jié)段性腎小球硬化癥（FSGS），以及1型糖尿病相關(guān)的CKD。
▲Bardoxolone（Bard）的研發(fā)管線及進(jìn)展（圖片來源：Reata公司官網(wǎng)）157名AS患者參與了名為CARDINAL的隨機(jī)，雙盲，含安慰劑對照組的3期臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為治療48周后患者平均腎小球?yàn)V過率（eGFR）的改善，次要終點(diǎn)為停藥四周后患者eGFR的保留水平。eGFR是腎臟從血液中過濾掉廢物能力的重要指標(biāo)之一。
試驗(yàn)結(jié)果顯示，治療48周后，與治療前的基線相比，治療組中患者的eGFR改善4.72 mL/min/1.73 m2，而安慰劑組的數(shù)值下降4.78 mL/min/1.73 m2（p<0.0001）。在停藥4周后，治療組中患者的eGFR與對照組相比提高5.14 mL/min/1.73 m2（p=0.0012）。該試驗(yàn)的第二部分仍在繼續(xù)進(jìn)行，AS患者將接受第二年的持續(xù)治療，進(jìn)一步驗(yàn)證bardoxolone的長期療效。
“AS患者會經(jīng)歷嚴(yán)重的進(jìn)行性腎臟功能喪失，這可能導(dǎo)致他們需要接受腎臟移植或一生都進(jìn)行慢性透析治療，”Reata公司總裁，兼首席執(zhí)行官Warren Huff先生說：“CARDINAL試驗(yàn)的數(shù)據(jù)證明了bardoxolone改善AS患者慢性腎臟疾病的潛力。“
參考資料：
[1] Reata Announces Positive Topline Year One Results From Pivotal Phase 3 Cardinal Study of Bardoxolone Methyl in Patients With Alport Syndrome, Retrieved November 13, 2019, from http://www.globenewswire.com/news-release/2019/11/11/1944927/0/en/Reata-Announces-Positive-Topline-Year-One-Results-From-Pivotal-Phase-3-Cardinal-Study-of-Bardoxolone-Methyl-in-Patients-With-Alport-Syndrome.html
