哪一種創(chuàng)新療法最能代表當(dāng)下的醫(yī)藥領(lǐng)域？也許有人會(huì)說(shuō)基因編輯療法，或是選擇RNA療法。但從整體上看，盡管這些療法領(lǐng)域取得了顯著的進(jìn)步，小分子藥物和生物制劑依然是絕對(duì)的主流。從自身的性質(zhì)上看，這兩者的長(zhǎng)處與短板也很明顯。拿生物制劑來(lái)說(shuō)，它在目前有著大量的重要應(yīng)用，但其自身體積偏大，往往只能靶向細(xì)胞外的靶點(diǎn)。此外，它們也很難口服使用。而小分子藥物則受限于靶點(diǎn)自身的結(jié)構(gòu)。很多時(shí)候，科學(xué)家們難以找到與致病蛋白牢牢結(jié)合的分子。也正是由于種種原因，現(xiàn)在的科學(xué)家們只能無(wú)奈地接受這樣一個(gè)事實(shí)：人類(lèi)的蛋白質(zhì)組中，大約90%的成員參與了生物學(xué)進(jìn)程，可能與疾病有關(guān)聯(lián)。然而許多超出了我們目前的能力范圍，無(wú)法有效地進(jìn)行靶向。
2017年，一家名為Vividion的生物技術(shù)新銳橫空出世。利用斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute）的Benjamin Cravatt教授開(kāi)發(fā)的創(chuàng)新技術(shù)，這家公司能夠突破傳統(tǒng)小分子藥物的局限，篩選出全新的藥物結(jié)合位點(diǎn)，讓“不可成藥”的靶點(diǎn)成為歷史。最近，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)與Vividion首席執(zhí)行官Diego Miralles博士進(jìn)行了一場(chǎng)對(duì)話。在Miralles博士的介紹下，讓我們一道領(lǐng)略這家公司的奧妙吧。
Diego Miralles博士最初是一名治療HIV感染的醫(yī)生。行醫(yī)經(jīng)歷讓他極為看重小分子藥物的重要性——“多少人靠著小分子藥物活命？” Miralles博士問(wèn)道。在他看來(lái)，抗體療法、細(xì)胞療法、乃至基因療法都是非常令人振奮的突破，但它們還不夠“全球化”。即便是存在了30多年的抗體類(lèi)療法，在全世界范圍內(nèi)，目前也只有一小部分的人能用上。相反，小分子藥物和疫苗則要全球化得多。“這就是為何我想要拓展小分子藥物的理由。在可見(jiàn)的未來(lái)，這是唯一能治療所有80億地球人口的方法。” Miralles博士說(shuō)道。
Vividion是他大展身手的舞臺(tái)。使用其科學(xué)創(chuàng)始人帶來(lái)的“蛋白質(zhì)組小分子篩選技術(shù)”和“合成化學(xué)技術(shù)”，Vividion的核心圍繞著一類(lèi)特殊的“小分子片段庫(kù)”。這類(lèi)小分子片段上帶有可共價(jià)修飾的結(jié)構(gòu)，并能用于整個(gè)蛋白質(zhì)組范圍內(nèi)的篩選。在眾人所關(guān)注的多個(gè)靶點(diǎn)蛋白上，Vividion的技術(shù)平臺(tái)能夠篩選出全新的成藥位點(diǎn)，并能相應(yīng)設(shè)計(jì)出不同的靶向策略。據(jù)介紹，這些策略包括直接影響，變構(gòu)調(diào)節(jié)，以及靶向降解等。這讓我們能以前所未有的靈活度去處理那些“不可成藥”的靶點(diǎn)。“我們的技術(shù)平臺(tái)有三個(gè)關(guān)鍵，” Miralles博士介紹說(shuō)道：“第一個(gè)關(guān)鍵是能在完整的細(xì)胞中，在天然的環(huán)境下進(jìn)行靶點(diǎn)的篩選和鑒別。這時(shí)，篩選的蛋白都處于更為自然的環(huán)境里；第二個(gè)關(guān)鍵是拓展化學(xué)空間，讓具有高度sp3雜化特征（或拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)）的分子具有更高的三維復(fù)雜性，與此同時(shí)又保持體積較小；第三個(gè)關(guān)鍵是能高特異性地在靶點(diǎn)蛋白和藥物分子之間形成共價(jià)鍵。”利用這個(gè)技術(shù)平臺(tái)，Vividion專(zhuān)注于那些已經(jīng)得到重復(fù)驗(yàn)證，有著高度臨床價(jià)值，卻在傳統(tǒng)意義上“不可成藥”的靶點(diǎn)。目前這個(gè)靶點(diǎn)的清單上，有著150-300個(gè)對(duì)象，每一個(gè)都有望解決重要的未竟醫(yī)療需求。而Vividion篩選出的分子有望靶向這些蛋白上的半胱氨酸，以此評(píng)估靶向藥物分子的潛在作用。
建立了技術(shù)平臺(tái)之后，Vividion的主要關(guān)注目標(biāo)為免疫相關(guān)疾病。“在免疫學(xué)領(lǐng)域有許多得到了高度驗(yàn)證的靶點(diǎn)。當(dāng)然，這也包括了腫瘤學(xué)等與免疫有關(guān)的疾病領(lǐng)域。” Miralles博士說(shuō)道。聊到直接抑制這些靶點(diǎn)的療法，Miralles博士展露出了很大的信心。他聊到最近發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上的一篇論文，指出BTK抑制劑ibrutinib與Bcl2抑制劑venetoclax聯(lián)用，能將經(jīng)治的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者的完全緩解率提高到88%。“我相信Vividion的小分子藥物療法能極大拓展我們現(xiàn)有的療法武器庫(kù)，給患者帶來(lái)更多收益。”蛋白降解療法也在Vividion的視野之中。“理論上說(shuō)，蛋白降解療法能在耐藥方面帶來(lái)影響，” Miralles博士說(shuō)道：“但我們還需要時(shí)間評(píng)估。”為了更好地實(shí)現(xiàn)其平臺(tái)的潛力，Miralles博士相信需要先“選對(duì)靶點(diǎn)”，這才能帶來(lái)具有足夠差異化，且有巨大影響力的藥物。對(duì)于公司取得的快速發(fā)展，Miralles博士認(rèn)為與藥明康德的合作關(guān)系是成功的核心。“藥明康德在我們的發(fā)展道路上做出了重要的貢獻(xiàn)，為我們提供了質(zhì)量極高的服務(wù)！這些合作讓我們能同時(shí)推進(jìn)大量的研發(fā)項(xiàng)目，” Miralles博士說(shuō)道：“這里的關(guān)鍵在于執(zhí)行力。我們目前正在推進(jìn)4個(gè)不同的項(xiàng)目，它們都需要大量的化學(xué)能力。其中一些涉及雙特異性降解劑的項(xiàng)目尤其如此。為了完成所有的項(xiàng)目，我們必須借助能勝任這些工作，并且極為可靠的外部力量。在這一方面，藥明康德是不可或缺的。”
未來(lái)，Vividion計(jì)劃雙管齊下，一方面繼續(xù)打磨技術(shù)平臺(tái)，一方面推進(jìn)管線的研發(fā)。“許多小型生物技術(shù)公司沒(méi)有能夠產(chǎn)生多個(gè)領(lǐng)先項(xiàng)目的技術(shù)平臺(tái)，但Vividion不一樣。我們認(rèn)為對(duì)技術(shù)的投入，能給我們帶來(lái)許多選擇。” Miralles博士評(píng)論道。未來(lái)4-5年，Miralles博士期望能將4-5個(gè)項(xiàng)目推進(jìn)至臨床，并與生物技術(shù)公司和大型藥企達(dá)成更多合作。當(dāng)問(wèn)到Vividion還需要什么工具和技術(shù)時(shí)，Miralles博士的回答是“虛擬化學(xué)與其應(yīng)用”，以及“更多預(yù)測(cè)性、計(jì)算性的方法，以了解蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，以及小分子與靶點(diǎn)如何結(jié)合”。說(shuō)到10年后的情形，Miralles博士也做出了他的預(yù)判：“現(xiàn)在我們已經(jīng)了解了許多人類(lèi)疾病的根源，未來(lái)我希望目前困難的生物學(xué)問(wèn)題還能有大量減少。我也相信在過(guò)去10年里積累的科學(xué)知識(shí)，尤其是基因組學(xué)的知識(shí)，再輔以新技術(shù)的發(fā)展，會(huì)解決許多目前無(wú)法治療的疾病。這意味著每年獲批的藥物會(huì)更多，我們每年能迎來(lái)超過(guò)100個(gè)藥物。”
參考資料：
Expanding the Target Universe and the Therapeutic Opportunities of Small Molecules Through Covalency – Previously Thought Impossible. Retrieved November 11, 2019, from https://wxpress.wuxiapptec.com/expanding-the-target-universe-and-the-therapeutic-opportunities-of-small-molecules-through-covalency-previously-thought-impossible/
