圣諾制藥：完成4800萬美元C輪融資，深耕核酸導(dǎo)入技術(shù)，創(chuàng)制核酸干擾新藥

在不久前的一個行業(yè)動態(tài)和進(jìn)展介紹會上，圣諾制藥集團(tuán)公司創(chuàng)始人陸陽博士，向與會的同行們展示了RNA藥物進(jìn)展現(xiàn)狀與前景。 

僅就小核酸（寡核酸）藥物而言，整個領(lǐng)域發(fā)展到今天，已經(jīng)極大地超過了幾年前的市場，預(yù)期達(dá)到30億美元。而隨著更多的這類創(chuàng)新藥物被相繼批準(zhǔn)進(jìn)入臨床使用，更多的跨國藥企在這一領(lǐng)域的大量投入和更多的臨床研究品種的推進(jìn)，小核酸創(chuàng)新藥物將在未來幾年展現(xiàn)出蓬勃發(fā)展的趨勢。

特別是由于Medicines公司和Alnylam公司合作的以PCSK9為靶向的核酸干擾創(chuàng)新藥Inclisiran的臨床三期試驗效果顯著，獲得臨床應(yīng)用批準(zhǔn)的可能性極高，已表明核酸干擾藥物極有可能在未來成為靶向藥物的主力軍之一。

而陸陽博士和他創(chuàng)立領(lǐng)導(dǎo)的圣諾制藥(Sirnaomics)正是在核酸干擾新藥創(chuàng)制領(lǐng)域辛勤耕耘，堅持不懈，在中美兩地已經(jīng)開展多項臨床試驗的創(chuàng)新企業(yè)。

陸陽是中山大學(xué)生物系77級本科生，1987年取得博士學(xué)位后赴美在馬里蘭大學(xué)和喬治城大學(xué)從事博士后研究。他在1993年進(jìn)入美國生物制藥工業(yè)界，成為世界首家基因治療公司Genetic Therapy（后被諾華Novartis收購）的資深研究員和實(shí)驗室負(fù)責(zé)人，步入了他從事基因治療及核酸藥物研發(fā)創(chuàng)制的職業(yè)生涯。

“2000年，我與一位諾華的同事共同探討了通過基因?qū)胂到y(tǒng)進(jìn)行功能基因組鑒定的創(chuàng)業(yè)可行性， 而這個想法很快得到了諾華管理層的認(rèn)可?！标戧柌┦炕貞浀?。在諾華基金（Novartis Venture）、當(dāng)?shù)卣畡?chuàng)業(yè)基金和機(jī)構(gòu)投資以及天使投資人的支持下，陸博士作為聯(lián)合創(chuàng)始人共同創(chuàng)立了Intradigm（因確達(dá)生物）——一家專注核酸藥物研發(fā)創(chuàng)制（RNA干擾）的生物技術(shù)公司。

圣諾制藥陸陽博士

Intradigm是陸陽的首次創(chuàng)業(yè)和國際上最早進(jìn)入核酸干擾新藥創(chuàng)制的企業(yè)之一。作為公司的研發(fā)負(fù)責(zé)人，陸博士也是國際上最早進(jìn)入到這個領(lǐng)域的研究者和創(chuàng)業(yè)者之一。在此后的幾年里，核酸干擾技術(shù)被《科學(xué)》雜志評為十大科學(xué)成就之首（2002），核酸干擾藥物領(lǐng)域的旗艦企業(yè)Alnylam成立（2002），Andrew Z. Fire和Craig C. Mello兩位科學(xué)家因為發(fā)現(xiàn)核酸干擾技術(shù)獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎（2006）。

陸陽博士領(lǐng)導(dǎo)的Intradigm研發(fā)團(tuán)隊在世界上首次應(yīng)用核酸干擾藥物治療眼部新血管增生導(dǎo)致的疾?。ˋJP, Dec. 2004），并在動物模型中應(yīng)用siRNA納米導(dǎo)入技術(shù)成功地抑制腫瘤生長（NAR, Dec. 2004），并和中國的科學(xué)家們合作成功地在靈長類動物模型中應(yīng)用核酸干擾技術(shù)抑制SARS病毒（Nature Medicine, Sept. 2005）。由于在核酸干擾技術(shù)領(lǐng)域的先行優(yōu)勢和突出成績，Intradigm于2006年獲得基因泰克基金等機(jī)構(gòu)的收購，并在后來通過反向加盟在倫交所上市（2009）。

在離開Intradigm公司后不久（2007年），陸陽博士開始二次創(chuàng)業(yè)，在美國馬里蘭州創(chuàng)立了圣諾制藥（Sirnaomics, Inc.）并擔(dān)任CEO，繼續(xù)深耕RNAi新藥創(chuàng)制領(lǐng)域。

次年，陸博士攜海歸團(tuán)隊回到國內(nèi)，在蘇州Biobay創(chuàng)立了蘇州圣諾，作為圣諾制藥在中國的研發(fā)中心和臨床試驗的協(xié)調(diào)基地。蘇州圣諾一經(jīng)創(chuàng)建，就獲得了2008年蘇州工業(yè)園區(qū)的創(chuàng)業(yè)領(lǐng)軍人才專項，為圣諾在中國迅速發(fā)展奠定了堅實(shí)的基礎(chǔ)。

在Fire教授與Mello教授通過線蟲（C. elegans）模型研究中發(fā)現(xiàn)雙鏈RNA可以實(shí)現(xiàn)對相應(yīng)基因序列有效沉默(RNAi)的基礎(chǔ)上，美國麻省理工學(xué)院(MIT)的Tuschl博士等發(fā)現(xiàn)了RNAi的誘發(fā)機(jī)制和小干擾核酸（siRNA）的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。上述的共同發(fā)現(xiàn)為后來核酸干擾藥物的研發(fā)創(chuàng)制提供了堅實(shí)的應(yīng)用技術(shù)和作用機(jī)理的保證。

而在如何推動核酸干擾技術(shù)成為新的藥物治療手段的過程中，導(dǎo)入技術(shù)成為這類藥物是否成功的關(guān)鍵。圣諾從成立的那天起，就一直著力于導(dǎo)入技術(shù)的開拓。應(yīng)用多肽納米導(dǎo)入技術(shù)以及腫瘤靶向和肝細(xì)胞靶向的導(dǎo)入技術(shù)，圣諾目前已經(jīng)建立了一個完善的核酸干擾新藥創(chuàng)制平臺，并有一系列全球新候選藥物處于臨床和臨床前的不同階段。

然而在圣諾制藥創(chuàng)業(yè)的早期，由于核酸干擾新藥創(chuàng)制領(lǐng)域的低谷狀態(tài)和全球金融危機(jī)的影響，整個RNAi領(lǐng)域原有的合作跨國藥企，如默沙東、羅氏和輝瑞等巨頭紛紛退場，而剛成立數(shù)年的圣諾制藥也面臨巨大壓力?！澳莻€時候，公司面臨如何穿過死亡之谷的挑戰(zhàn)，資金鏈緊張，候選藥物項目需要尋求合作伙伴。” 陸陽博士告訴動脈網(wǎng)記者。

而恰當(dāng)其時，廣州香雪制藥正在向創(chuàng)新藥領(lǐng)域發(fā)展，向圣諾拋出橄欖枝。圣諾制藥與香雪制藥達(dá)成合作協(xié)議（2010），由圣諾提供技術(shù)和專利，香雪提供資金，共同在中國開發(fā)核酸新藥STP705（科特拉尼），用于增生性瘢痕治療。

基于和香雪的合作并借助國家大力推動“十二五重大專項”的契機(jī)，圣諾于2012年在廣州生物島成立了國內(nèi)第二家分公司——廣州納泰生物，作為集團(tuán)在國內(nèi)的核酸藥物制劑生產(chǎn)基地。

核酸干擾藥物成藥的關(guān)鍵在于是否能將沉默目標(biāo)基因表達(dá)的siRNA藥物成功地遞送到靶向細(xì)胞內(nèi)。2018年，全球首款RNAi新藥Onpattro在美國獲批上市，該藥物使用的是納米顆粒（LNP）導(dǎo)入技術(shù)。而最近成為第二個獲批上市的RNAi 藥物Givlaari 使用了N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）-siRNA耦合導(dǎo)入技術(shù)。

雖然GalNAc技術(shù)目前被業(yè)內(nèi)認(rèn)可為一種安全有效的載體系統(tǒng)，但由于其應(yīng)用僅限于肝細(xì)胞疾病，整個核酸干擾藥物研發(fā)領(lǐng)域開始探索應(yīng)用更為廣泛siRNA導(dǎo)入系統(tǒng)。

圣諾制藥使用獨(dú)創(chuàng)的組氨酸-賴氨酸共聚多肽納米顆粒導(dǎo)入技術(shù)（PNP）來保護(hù)和運(yùn)送siRNA。PNP由分支的組氨酸賴氨酸聚合物（HKP）組成，通過將siRNA閉合包裹在多肽納米顆粒內(nèi)，保證siRNA不被腎臟過濾清除，然后在血液循環(huán)逐漸地被靶細(xì)胞所攝取。進(jìn)入靶細(xì)胞后，組氨酸基團(tuán)發(fā)生質(zhì)子化并允許有效負(fù)載釋放到細(xì)胞質(zhì)中。

其后siRNA可以誘導(dǎo)靶向基因沉默。由于PNP由天然氨基酸組成，其降解物天然無毒；這就同時克服了藥物的靶向性和穩(wěn)定性障礙。圣諾的研究成果表明，PNP既可應(yīng)用于局部給藥，也可應(yīng)用于全身給藥。而在全身給藥時，可以通過多肽納米顆粒來強(qiáng)化滲透性和滯留（EPR）效應(yīng)，提供siRNA對腫瘤微環(huán)境中關(guān)鍵靶點(diǎn)的沉默，來影響并抑制腫瘤生長。

由于PNP可同時攜帶多個siRNA，因此遞送多個siRNA讓其在同一靶向細(xì)胞中產(chǎn)生協(xié)同的基因沉默效應(yīng)，可以提高RNAi的藥物療效。在腫瘤和纖維化疾病的治療應(yīng)用中，這個多肽納米導(dǎo)入系統(tǒng)具有明顯優(yōu)勢。

自成立以來，圣諾制藥已構(gòu)建了豐富的核酸干擾創(chuàng)新藥物產(chǎn)品線，治療領(lǐng)域覆蓋多項腫瘤和纖維化疾病。其中，與廣州香雪制藥共同開發(fā)的領(lǐng)先候選藥物STP705利用雙靶標(biāo)核酸抑制劑和多肽聚合物類納米導(dǎo)入制劑治愈增生性疤痕的臨床試驗申請于2016年11月和2017年4月先后獲得了美國FDA和中國藥監(jiān)局的許可。

其后，STP705治療膽管癌（CCA）和非黑素瘤皮膚癌(NMSC)又在美國FDA獲得了臨床許可，其中NMSC已于今年3月在美國啟動二期臨床試驗，預(yù)計在明年年初公布試驗結(jié)果。STP705還獲得了美國FDA授予的多項孤兒藥資格認(rèn)定，可借助政策法規(guī)的綠色通道，快速推進(jìn)臨床并在美獲得新藥批準(zhǔn)。

圣諾制藥研發(fā)管線

今年4月，圣諾制藥完成了共計4800萬美元的C輪融資，由廣州的越秀產(chǎn)業(yè)基金和香港的華潤正大生命科學(xué)基金領(lǐng)投。作為全球領(lǐng)先的專注于核酸干擾(RNAi)藥物研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化開發(fā)的生物醫(yī)藥企業(yè)，以及全球唯一能夠在中美同時推動RNAi臨床研究的研發(fā)平臺，圣諾現(xiàn)正在積極推進(jìn)上市前的新一輪融資的進(jìn)程，計劃在不遠(yuǎn)的將來登陸國際資本市場。

“作為一個專注核酸干擾新藥創(chuàng)制在國際上和亞洲的頭部企業(yè)，圣諾制藥將大力推進(jìn)基于多肽納米導(dǎo)入技術(shù)和GalNAc等其他導(dǎo)入技術(shù)的核酸干擾藥物的研發(fā)創(chuàng)制，在腫瘤免疫治療和纖維化疾病治療等領(lǐng)域走在世界前列，為亟待解決的臨床病患急需提供更為有效安全的治療手段”，陸陽博士如是說。