11月28日，中國(guó)國(guó)家醫(yī)保談判準(zhǔn)入藥品名單公布，信達(dá)生物旗下的創(chuàng)新抗腫瘤新藥信迪利單抗注射液（達(dá)伯舒）成功入圍，成為中國(guó)醫(yī)藥史上首個(gè)也是目前唯一一個(gè)進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄的PD-1腫瘤免疫療法。這在中國(guó)創(chuàng)新藥和腫瘤免疫療法發(fā)展過程中具有標(biāo)志性意義的一件事。
信迪利單抗于2018年底在中國(guó)獲批，后又被列入2019版《CSCO淋巴瘤診療指南》，推薦用于治療復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（R/R-cHL）。業(yè)界認(rèn)為，它的誕生標(biāo)志著中國(guó)霍奇金淋巴瘤治療正式邁入免疫療法時(shí)代。這篇文章我們?cè)俟餐仡櫹滦诺侠麊慰共黄椒驳难邪l(fā)歷史。
2018年10月1日，日本京都大學(xué)（Kyoto University）醫(yī)學(xué)部，一棟其貌不揚(yáng)的教學(xué)樓內(nèi)一派忙碌的景象，不同膚色的研究人員身著白大褂，穿梭于辦公室與實(shí)驗(yàn)室之間，不過，如果你仔細(xì)打量一番便會(huì)發(fā)現(xiàn)，今天的氣氛似乎有點(diǎn)不同尋常，這里的每一個(gè)人，臉上都洋溢著興奮與自豪——原來(lái)，瑞典卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院（Karolinska Institute）剛剛宣布將本年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予京都大學(xué)本庶佑（Tasuku Honjo）教授，而引領(lǐng)他登上斯德哥爾摩諾貝爾獎(jiǎng)?lì)I(lǐng)獎(jiǎng)臺(tái)的，則是一種神秘的分子——PD-1。
▲本庶佑教授團(tuán)隊(duì)找到了PD-1（圖片來(lái)源：By 大臣官房人事課(平成25年度 文化勲章受章者：文部科學(xué)省) [CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0)], via Wikimedia Commons）PD-1全名是程序性死亡蛋白1（Programmed Cell Death Protein 1），1992年，本庶佑教授團(tuán)隊(duì)首次在T細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了這種分子，其后發(fā)現(xiàn)它有抑制免疫系統(tǒng)的作用。1999年，陳列平教授團(tuán)隊(duì)在Nature Medicine上發(fā)表文章，報(bào)道了B7家族的第三個(gè)成員B7-H1，這便是后來(lái)名聲大噪的PD-L1。其后一系列研究證實(shí)：PD-L1能夠與PD-1結(jié)合，從而抑制T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子的分泌，負(fù)調(diào)控T細(xì)胞的激活。隨著PD-1/PD-L1通路對(duì)T細(xì)胞的負(fù)調(diào)控作用被發(fā)現(xiàn)，研究人員逐漸意識(shí)到，這條通路或許可用于自身免疫疾病藥物的開發(fā)，以美國(guó)Medarex公司、荷蘭Organon公司為代表的一些醫(yī)藥企業(yè)也紛紛開始利用這一原理開發(fā)腫瘤藥物。盡管開發(fā)PD-1抑制劑之路絕非坦途，但經(jīng)過科研人員的不斷努力，以及在臨床試驗(yàn)中取得越來(lái)越多的積極數(shù)據(jù)，2012年，PD-1已一躍成為腫瘤治療領(lǐng)域最熱的靶點(diǎn)之一。2013年，癌癥免疫療法被 Science評(píng)為年度十大科技突破之首。
正當(dāng)PD-1抑制劑在全球醫(yī)藥圈引發(fā)普遍關(guān)注、各大藥企紛紛跟進(jìn)之時(shí)，在大洋彼岸的中國(guó)，俞德超博士也將目光投向了這個(gè)新興領(lǐng)域。
在生物制藥領(lǐng)域，俞德超博士的經(jīng)歷頗具幾分傳奇色彩。1964年，俞德超出生在浙江省天臺(tái)縣的一個(gè)偏僻山村，1982年，他考入浙江林學(xué)院經(jīng)濟(jì)林專業(yè)，此后連跨專業(yè)，從南京林業(yè)大學(xué)植物生理學(xué)碩士，再到中科院分子遺傳學(xué)博士，最后在美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）從事藥物化學(xué)專業(yè)博士后研究。由信達(dá)生物官網(wǎng)公開信息可知，俞德超博士團(tuán)隊(duì)曾發(fā)明出全球首個(gè)腫瘤溶瘤免疫治療類抗腫瘤藥物“安柯瑞”（重組人5型腺病毒注射液）；他還共同發(fā)明并領(lǐng)導(dǎo)開發(fā)了中國(guó)首個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的單克隆抗體新藥“朗沐”（康柏西普眼用注射液）。2011年，俞德超博士創(chuàng)立了信達(dá)生物。
“2012年，國(guó)外免疫節(jié)點(diǎn)蛋白抑制劑相關(guān)研究已經(jīng)取得了很好的數(shù)據(jù)，展現(xiàn)出了極大的潛力。”為了滿足無(wú)數(shù)患者的未竟醫(yī)療需求，俞德超決定抓住這個(gè)時(shí)機(jī)，在中國(guó)開發(fā)免疫節(jié)點(diǎn)蛋白PD-1的單克隆抗體。2012年，信迪利單抗正式立項(xiàng)，研發(fā)代號(hào)IBI308。
新藥研發(fā)被普遍認(rèn)為是一項(xiàng)高風(fēng)險(xiǎn)、高收益的活動(dòng)，業(yè)界一直流傳著“雙十”的說法，即新藥研發(fā)需要耗時(shí)10年、耗資10億美元。尤其是新藥的臨床試驗(yàn)階段，往往需要花費(fèi)五六年的時(shí)間，且失敗率高達(dá)90%以上。對(duì)于PD-1抑制劑而言，目前國(guó)際上的主流藥物包括百時(shí)美施貴寶（BMS，收購(gòu)了Medarex公司）的Opdivo（俗稱O藥），以及默沙東（MSD，收購(gòu)了Organon公司）公司的Keytruda（俗稱K藥）等，其研發(fā)過程均是一波三折，歷時(shí)彌久。
那么，信迪利單抗交出了怎樣的一張答卷？答案是：27個(gè)月！2016年9月，信迪利單抗（一種全人源化IgG4單克隆抗體）獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的批準(zhǔn)，開始進(jìn)入臨床試驗(yàn)。2018年12月24日，信迪利單抗獲得NMPA批準(zhǔn)正式上市。從拿到臨床試驗(yàn)批文到正式上市，信迪利單抗進(jìn)度之快令人驚嘆。那么，在“奇跡”的背后，又隱藏著怎樣的秘密？
“從臨床到上市，信迪利單抗步伐很快，關(guān)鍵原因之一便是在新藥開發(fā)策略上，首先選擇了一個(gè)恰當(dāng)?shù)倪m應(yīng)癥——復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。”俞德超博士表示。眾所周知，復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤國(guó)際上通用的標(biāo)準(zhǔn)治療是自體造血干細(xì)胞移植（ASCT），不過，由于各種因素的限制，很多患者無(wú)法接受這類治療。“百時(shí)美施貴寶的O藥和默沙東的K藥均將目光瞄準(zhǔn)了這一瓶頸，并且取得了很好的臨床數(shù)據(jù)，這也讓信達(dá)生物深受鼓舞，堅(jiān)定了首先開發(fā)這一適應(yīng)癥的信心。”俞德超博士如是說。
▲信迪利單抗作用機(jī)理（圖片來(lái)源：信達(dá)生物官網(wǎng)）
臨床試驗(yàn)是新藥開發(fā)中的關(guān)鍵一環(huán)，無(wú)數(shù)原本被寄予厚望的新藥候選者都倒在了這個(gè)階段。醫(yī)院與醫(yī)生資源緊缺、患者招募競(jìng)爭(zhēng)激烈、相關(guān)機(jī)構(gòu)審評(píng)審批機(jī)制尚待完善……信迪利單抗面對(duì)的，是一條布滿了荊棘的道路。然而，借中國(guó)大力扶持創(chuàng)新藥研發(fā)之東風(fēng)，信達(dá)人充分發(fā)揚(yáng)了“啃硬骨頭”的精神，努力跨越每一道難關(guān)，使得信迪利單抗不但經(jīng)受住了煉獄式的考驗(yàn)，還交出了一份優(yōu)異的成績(jī)單。
2019年1月，信迪利單抗成為首個(gè)登上權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀?血液學(xué)》（The Lancet Haematology）封面的中國(guó)國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑。信達(dá)生物臨床科學(xué)與戰(zhàn)略部副總裁周輝博士表示：“信迪利單抗贏得國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)雜志的認(rèn)可，主要有三方面的原因：其一，在臨床研究中，信迪利單抗取得了非常好的安全性和有效性的數(shù)據(jù)；其二，與國(guó)際一流藥企禮來(lái)（Eli Lilly and Company）達(dá)成戰(zhàn)略合作，確保了圍繞信迪利單抗開展的每一項(xiàng)工作都符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)；其三，在復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療中，取得了現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療沒有辦法達(dá)到的抗腫瘤結(jié)果效應(yīng)。”來(lái)看看信迪利單抗關(guān)鍵臨床試驗(yàn)ORIENT-1（2期多中心單臂研究）的數(shù)據(jù)：客觀緩解率（ORR）為85.4%，完全緩解率（CR）為42.7%，疾病控制率（DCR）為97.8%，且總體安全性良好。
▲2019年第1期《柳葉刀?血液學(xué)》封面，其中的惡龍象征復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（圖片來(lái)源：The Lancet Haematology）
商場(chǎng)上有這么一句格言：一款成功的產(chǎn)品的背后，一定站著一個(gè)優(yōu)秀的團(tuán)隊(duì)。攜手禮來(lái)，使信達(dá)生物獲得了穩(wěn)定的資金，降低了研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并促使其打造出一個(gè)符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的高端生物藥產(chǎn)業(yè)化基地；具有國(guó)際先進(jìn)水平的高端生物藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)，為信達(dá)生物不斷邁步向前、取得一個(gè)又一個(gè)新突破奠定了最堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。作為臨床研究合作伙伴，藥明康德子公司康德弘翼（WuXi Clinical）為信迪利單抗多項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)提供了全方位、定制化服務(wù)，在進(jìn)度和質(zhì)量方面取得階段性的成果，為信迪利單抗產(chǎn)品研發(fā)計(jì)劃的順利推進(jìn)贏得了寶貴的時(shí)間。
“信迪利單抗的誕生，離不開眾多合作伙伴的保駕護(hù)航。”俞德超博士不無(wú)感慨地說道。
PD-1抑制劑作為非特異性免疫治療產(chǎn)品，有著“廣譜抗癌神藥”之美譽(yù)。以O(shè)藥和K藥為例，在全球范圍內(nèi)，兩者均有多個(gè)癌種、十多項(xiàng)適應(yīng)癥獲得批準(zhǔn)。已獲批治療復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的信迪利單抗，其后又會(huì)瞄準(zhǔn)哪些新適應(yīng)癥？
2019年9月，第20屆世界肺癌大會(huì)（WCLC）在西班牙巴塞羅那盛大召開，上海市胸科醫(yī)院韓寶惠教授在會(huì)上匯報(bào)了信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼一線治療驅(qū)動(dòng)基因（EGFR/ALK/ROS1）陰性晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的1期臨床研究結(jié)果，主要研究終點(diǎn)客觀緩解率（ORR）為72.7%，疾病控制率（DCR）則高達(dá)100%，有望成為晚期NSCLC一線治療新的選擇。“目前信達(dá)生物同時(shí)在中、美推進(jìn)了有關(guān)信迪利單抗的20多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中包括8項(xiàng)注冊(cè)臨床研究，涵蓋肝癌、肺癌、胃癌、食管癌等多個(gè)癌種，尤其是在中國(guó)，這些疾病都有著很大的患者群體，”俞德超博士說：“在早期研究中，已經(jīng)觀察到了很好的療效，相信隨著研究的進(jìn)一步深入，信迪利單抗在其他適應(yīng)癥方面也大有可為。”
▲信迪利單抗研發(fā)管線（圖片來(lái)源：信達(dá)生物官網(wǎng)）
2018年被很多人譽(yù)為中國(guó)免疫治療的元年。這一年，讓患者們翹首以盼多年的進(jìn)口PD-1抑制劑終于在中國(guó)上市，然而，這還遠(yuǎn)遠(yuǎn)無(wú)法滿足中國(guó)眾多患者的需求。“開發(fā)出老百姓用得起的高質(zhì)量生物藥”，既是促使俞德超博士放棄國(guó)外優(yōu)異條件、回國(guó)創(chuàng)業(yè)的初衷，也是信達(dá)生物創(chuàng)立后一直追尋的使命與夢(mèng)想。
圖片來(lái)源：信達(dá)生物官網(wǎng)
2019年3月9日，信迪利單抗正式開售，信達(dá)生物以較低的價(jià)格向著實(shí)現(xiàn)生物藥“高端”但不“高價(jià)”邁出了堅(jiān)實(shí)的一步。“心系患者一片情”，俞德超博士表示，為了進(jìn)一步減輕貧困患者的負(fù)擔(dān)，信達(dá)生物已與中國(guó)癌癥基金會(huì)合作，發(fā)起了“達(dá)伯舒衛(wèi)生扶貧公益項(xiàng)目”，該項(xiàng)目將為全國(guó)低保和建檔立卡的復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者免費(fèi)提供2年的信迪利單抗藥品援助，幫助患者治療疾病、減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，助力國(guó)家衛(wèi)生健康扶貧工作。
對(duì)于俞德超博士而言，看到越來(lái)越多的患者因信迪利單抗受益，是他最大的欣慰。一名罹患復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的大學(xué)生，曾接受過各種放療、化療及干細(xì)胞移植治療，但均效果不佳，被醫(yī)生判定只剩下幾個(gè)月的生命，絕望之中，他接受了信迪利單抗的治療，成功痊愈，獲得了新生。類似的患者案例還有許許多多，俞德超博士充滿深情地說道：“患者獲益給了信達(dá)生物研究團(tuán)隊(duì)極大的鼓舞，這既是做藥人的價(jià)值，也是信迪利單抗的使命所在。”
2019年8月29日，信達(dá)生物公布了2019年度中期業(yè)績(jī)，信迪利單抗的表現(xiàn)尤為亮眼。對(duì)此，俞德超博士給出了這樣的評(píng)價(jià)：“信迪利單抗的優(yōu)異表現(xiàn)說明，其療效和安全性已得到眾多患者和腫瘤醫(yī)生的認(rèn)可。同時(shí)，國(guó)家對(duì)提高創(chuàng)新藥可及性一系列的利好政策，也是取得這一成績(jī)的重要保證。”
▲信達(dá)生物創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)兼總裁俞德超博士（圖片來(lái)源：信達(dá)生物提供）
信迪利單抗的成功，給中國(guó)的創(chuàng)新藥研發(fā)帶來(lái)了怎樣的啟示？俞德超博士認(rèn)為，從它的研發(fā)歷程可以看出，中國(guó)的新藥研發(fā)正處在一個(gè)非常好的時(shí)代，有了這樣的大環(huán)境，會(huì)激勵(lì)越來(lái)越多的科學(xué)家乃至資本市場(chǎng)投入創(chuàng)新藥的開發(fā)工作。他希望，中國(guó)的企業(yè)能夠真正靜下心來(lái)，專心致志做好產(chǎn)品，同時(shí)，“每一個(gè)做藥的人都應(yīng)該心懷感激之心，因?yàn)檎沁@項(xiàng)工作，給了他們幫助無(wú)數(shù)人的機(jī)會(huì)。”
我們祝賀這款腫瘤免疫療法談判成功，進(jìn)入中國(guó)國(guó)家醫(yī)保目錄，更好地造?；颊摺Ｎ覀円财诖胚_(dá)生物能夠在未來(lái)再獲突破，為造福全球患者做出更大的貢獻(xiàn)。
