超越一線標(biāo)準(zhǔn)療法！Tecentriq組合提高肝癌患者總生存期
羅氏（Roche）公布PD-L1抗體 Tecentriq（atezolizumab，阿替利珠單抗）聯(lián)合Avastin（bevacizumab，貝伐珠單抗）的組合療法，在治療既往未接受過全身治療的不可切除肝細(xì)胞癌（HCC）患者的3期試驗(yàn)IMbrave150中取得積極結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，與索拉非尼相比，Tecentriq/Avastin組合將患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低42%，使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低41%。這一免疫組合療法是10年來首個(gè)通過臨床研究證實(shí)優(yōu)于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法索拉非尼的全新療法。
▲Tecentriq/Avastin組合與索拉非尼相比，一線治療肝細(xì)胞癌患者的試驗(yàn)結(jié)果（圖片來源：羅氏公司官網(wǎng)）
PD-L1抑制劑Tecentriq已經(jīng)在美國、歐盟等國家和地區(qū)獲得批準(zhǔn)，可以單獨(dú)使用，也可以與靶向療法或化療聯(lián)合使用，用于各種形式的非小細(xì)胞和小細(xì)胞肺癌、某些類型的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，以及PD-L1陽性轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌。Avastin是針對血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的抗體，通過直接結(jié)合VEGF干擾腫瘤的血液供應(yīng)，抑制腫瘤生長和擴(kuò)散。Tecentriq加Avastin的組合療法可能增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對付廣泛癌癥的潛力。2018年7月，美國FDA授予Tecentriq/Avastin組合療法突破性療法認(rèn)定，一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性HCC。
鐮狀細(xì)胞貧血癥“攻堅(jiān)戰(zhàn)”！FDA提前加速批準(zhǔn)小分子創(chuàng)新療法
美國FDA宣布，加速批準(zhǔn)Global Blood Therapeutics公司的創(chuàng)新療法Oxbryta（voxelotor）上市，治療成人和12歲以上青少年患者的鐮狀細(xì)胞貧血癥（sickle cell disease, SCD）。這是首款FDA批準(zhǔn)的靶向血紅蛋白聚合過程的創(chuàng)新療法，代表著治療SCD的一種創(chuàng)新作用機(jī)制。這一批準(zhǔn)比FDA預(yù)定的批準(zhǔn)時(shí)間提前了3個(gè)月，顯示了FDA為將這款創(chuàng)新療法早日帶給患者而作出的努力。
Voxelotor是一款每日口服一次的SCD創(chuàng)新療法，它通過增加血紅蛋白對氧的親和力達(dá)到療效。由于氧合鐮狀血紅蛋白不會(huì)聚合，voxelotor可防止紅細(xì)胞發(fā)生鐮狀改變以及血紅細(xì)胞的損毀。Voxelotor有著恢復(fù)正常血紅蛋白功能和改善氧氣輸送的潛力。
Voxelotor曾經(jīng)獲得美國FDA授予的突破性療法認(rèn)定、孤兒藥資格、快速通道資格和罕見兒科疾病認(rèn)定（rare pediatric disease designations）。
▲Oxbryta在HOPE臨床試驗(yàn)中的主要療效結(jié)果（圖片來源：Global Blood Therapeutics公司官網(wǎng)）
Oxbryta的批準(zhǔn)是基于包含274名SCD患者的臨床試驗(yàn)的結(jié)果，在這項(xiàng)試驗(yàn)中，SCD患者接受不同劑量的Oxbryta或安慰劑的治療。試驗(yàn)結(jié)果表明，接受劑量為1500 mg的voxelotor患者組中59.5%的患者血紅蛋白水平提高超過1 g/dL，安慰劑組這一數(shù)值為9.2%。以往研究表明，血紅蛋白水平降低與負(fù)面臨床后果相關(guān)，而將血紅蛋白水平提高1 g/dL可能顯著降低SCD患者臨床并發(fā)癥和死亡率。
2020年3月迎接首款NASH療法？Intercept奧貝膽酸獲FDA優(yōu)先審評資格
Intercept Pharmaceuticals公司宣布，FDA接受該公司為奧貝膽酸（OCA）遞交的新藥上市申請（NDA），并且授予其優(yōu)先審評資格。這一NDA尋求加速批準(zhǔn)OCA上市，治療由于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）導(dǎo)致的肝纖維化。OCA是目前唯一在3期臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果的NASH療法。如果獲得批準(zhǔn)，這將是第一款獲批治療NASH導(dǎo)致的肝纖維化的創(chuàng)新療法。FDA預(yù)計(jì)在明年3月26日之前作出回復(fù)。
OCA是一種強(qiáng)力的特異性法尼醇X受體（FXR）激動(dòng)劑。FXR是調(diào)節(jié)肝臟健康的關(guān)鍵核受體，它可以對多重生理過程進(jìn)行調(diào)節(jié)，包括膽酸代謝、炎癥發(fā)生、纖維化、糖代謝和脂類代謝。OCA是FXR天然配體的類似物，它的效力比天然配體強(qiáng)100倍。在臨床前模型中，它能夠通過多種機(jī)制改善NASH癥狀，其中包括直接抗纖維化效果。OCA是目前唯一獲得FDA突破性療法認(rèn)定治療NASH肝纖維化的在研療法。
這一申請是基于名為REGENERATE的3期臨床試驗(yàn)的積極中期分析結(jié)果。今年2月，Intercept公司宣布，OCA在這一3期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)，顯著改善肝臟纖維化。在4月召開的歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)（ESAL）年會(huì)上，Intercept公司公布了這一試驗(yàn)的詳細(xì)結(jié)果。
總計(jì)2480名NASH患者加入了REGENERATE試驗(yàn)，他們隨機(jī)接受不同劑量的OCA（10 mg或25 mg），或安慰劑的治療。這項(xiàng)試驗(yàn)具有兩個(gè)主要終點(diǎn)，分別為肝纖維化程度改善一級以上，同時(shí)NASH癥狀沒有惡化；或者NASH癥狀消除，肝纖維化程度沒有惡化。這也是FDA指南中認(rèn)可的臨床終點(diǎn)。
▲OCA的主要療效數(shù)據(jù)（圖片來源：Intercept Pharmaceuticals公司官網(wǎng)）
試驗(yàn)結(jié)果表明，在接受治療18個(gè)月時(shí)，接受不同劑量OCA治療的意向治療（ITT）患者群中，肝纖維化改善超過1級，同時(shí)NASH癥狀沒有惡化的患者比例為17.6%（10 mg）和23.1%（25 mg），安慰劑組這一數(shù)值為11.9%。目前這項(xiàng)試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。
連中三元！Keytruda在中國連續(xù)獲批一線治療非小細(xì)胞肺癌
默沙東公司（MSD）宣布，中國國家藥監(jiān)局（NMPA）批準(zhǔn)該公司的重磅PD-1抑制劑Keytruda，與卡鉑或紫杉醇聯(lián)用，一線治療轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。新聞稿指出，這是Keytruda在中國一年里第三次獲批一線治療NSCLC。目前，Keytruda與化療的組合已經(jīng)獲批一線治療鱗狀和非鱗狀NSCLC患者，并且Keytruda單藥療法獲批一線治療表達(dá)PD-L1的NSCLC患者（TPS>1%）。
在新加坡舉辦的ESMO Asia 2019大會(huì)上，默沙東公布了3期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-407研究中國亞組（包括中國擴(kuò)展隊(duì)列）中期分析數(shù)據(jù)，該研究旨在評估默沙東PD-1抑制劑帕博利珠單抗聯(lián)合化療，對比安慰劑聯(lián)合化療，一線治療轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者的有效性和安全性。
研究數(shù)據(jù)顯示，在KEYNOTE-407中國擴(kuò)展研究中，帕博利珠單抗聯(lián)合治療組較單純化療組降低了56%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，兩組中位總生存期（OS）分別為17.3個(gè)月比12.6個(gè)月；帕博利珠單抗聯(lián)合治療組較單純化療組降低了68%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)，兩組中位無進(jìn)展生存期（PFS）分別為8.3個(gè)月比4.2個(gè)月。
值得一提的是，KEYNOTE-407中國擴(kuò)展研究中，帕博利珠單抗聯(lián)合組較單純化療組降低了56%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，而全球研究中這一數(shù)據(jù)為29%?？梢?，帕博利珠單抗聯(lián)合化療在中國患者群中的療效優(yōu)于全球患者群。兒童和青少年1型糖尿病患者福音！賽諾菲長效胰島素獲批擴(kuò)展適應(yīng)癥
美國FDA批準(zhǔn)擴(kuò)展賽諾菲（Sanofi）公司的長效甘精胰島素注射液Toujeo適用范圍，用于治療6歲及以上1型糖尿病兒童和青少年患者。基于11月初公布的EDITION JUNIOR試驗(yàn)結(jié)果，歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會(huì)（CHMP）也建議批準(zhǔn)擴(kuò)展適應(yīng)癥。此前，Toujeo僅獲批治療18歲及以上成年患者。
Toujeo的胰島素含量是標(biāo)準(zhǔn)的1mL胰島素的3倍（100單位/ mL），在2015年獲得美國FDA批準(zhǔn)上市。胰島素的主要活性是調(diào)節(jié)葡萄糖代謝，通過刺激外周葡萄糖攝取，尤其是刺激骨骼肌和脂肪對葡萄糖的攝取，以及通過抑制肝葡萄糖的產(chǎn)生來實(shí)現(xiàn)降低血糖的效果。
這一批準(zhǔn)主要基于一項(xiàng)名為EDITION JUNIOR的試驗(yàn)結(jié)果。該試驗(yàn)旨在驗(yàn)證Toujeo在治療6至17歲1型糖尿病患者中的療效。試驗(yàn)結(jié)果顯示，治療6個(gè)月后，與Toujeo Gla-100相比，Toujeo治療組中的患者實(shí)現(xiàn)了降低糖化血紅蛋白水平（HbA1c）的非劣效性標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到研究的主要終點(diǎn)。此外，該組患者中酮癥和嚴(yán)重低血糖癥（<54 mg/dL）的發(fā)生率都相對更低，具有管理血糖波動(dòng)的有效性。
“劍指”膽管癌！Incyte創(chuàng)新療法獲FDA優(yōu)先審評資格
Incyte公司宣布，美國FDA已經(jīng)接受其FGFR1/2/3抑制劑pemigatinib的新藥申請（NDA），用于治療攜帶FGFR2基因融合或重排的局部晚期或轉(zhuǎn)移性經(jīng)治肝內(nèi)膽管癌（iCCA）患者。FDA同時(shí)授予該申請優(yōu)先審評資格，預(yù)計(jì)將在明年5月30日前作出回復(fù)。
Pemigatinib是靶向FGFR1，2和3的口服小分子抑制劑，其臨床前數(shù)據(jù)體現(xiàn)了針對發(fā)生FGFR2基因變異的腫瘤的優(yōu)異療效和安全性。此前，F(xiàn)DA已授予pemigatinib治療膽管癌的突破性療法認(rèn)定和孤兒藥資格。
此次NDA的遞交是基于pemigatinib在名為FIGHT-202的2期試驗(yàn)中治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性經(jīng)治肝內(nèi)膽管癌患者的有效性和安全性數(shù)據(jù)。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在攜帶FGFR2基因融合或重排的患者亞組中，pemigatinib的單藥治療使患者達(dá)到36%的客觀緩解率（ORR），并使中位緩解時(shí)間（DOR）達(dá)到7.5個(gè)月。
靶向罕見神經(jīng)疾病！ZX008獲優(yōu)先審評資格
致力于開發(fā)罕見病療法的Zogenix公司宣布，美國FDA已經(jīng)接受該公司為Fintepla（ZX008，口服低劑量氟苯丙胺）遞交的新藥上市申請（NDA），治療與Dravet綜合征相關(guān)的癲癇發(fā)作。FDA同時(shí)授予這一NDA優(yōu)先審評資格，預(yù)計(jì)在明年3月25日之前作出回復(fù)。
Zogenix公司開發(fā)的ZX008是一種液體形態(tài)的低劑量氟苯丙胺。它可以通過調(diào)節(jié)血清素機(jī)制和sigma-1受體活性來減少癲癇發(fā)作的頻率。ZX008已經(jīng)獲得美國和歐盟授予的孤兒藥資格，同時(shí)它獲得了美國FDA授予的突破性療法認(rèn)定。
▲氟苯丙胺分子結(jié)構(gòu)式（圖片來源：Brenton [Public domain]）
這一申請是基于兩項(xiàng)關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)以及一項(xiàng)正在進(jìn)行中的開放標(biāo)簽擴(kuò)展試驗(yàn)的中期分析結(jié)果。這些試驗(yàn)包括232名患者，接受治療時(shí)間最多長達(dá)21個(gè)月。在其中一項(xiàng)關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)中，F(xiàn)intepla與安慰劑組相比，每月平均出現(xiàn)痙攣性癲癇發(fā)作的次數(shù)減少了54.7%（p<0.001）。“獵殺”小細(xì)胞肺癌！Imfinzi獲FDA優(yōu)先審評資格
阿斯利康（AstraZeneca ）宣布美國FDA接受了其免疫療法Imfinzi（durvalumab）的補(bǔ)充生物制劑許可申請（sBLA），并授予該申請優(yōu)先審評資格。在明年第一季度結(jié)束前，F(xiàn)DA將做出批復(fù)。值得注意的是，本申請的適應(yīng)癥為先前未接受過治療的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者。這也意味著Imfinzi有望在羅氏的Tecentriq之后，很快成為第二款獲批一線治療小細(xì)胞肺癌的PD-L1抑制劑。
作為一款PD-L1抑制劑，Imfinzi在一項(xiàng)名為CASPIAN的3期臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出了積極的治療效果。與標(biāo)準(zhǔn)化療連用的情況下，它能顯著延長患者的總生存期（OS）。數(shù)據(jù)顯示，患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)能減少27%，中位總生存期為13.0個(gè)月。相比之下，只使用標(biāo)準(zhǔn)化療的對照組，其數(shù)據(jù)為10.3個(gè)月。在治療的18個(gè)月后，治療組的患者里有33.9%依舊存活。這一數(shù)字在對照組為24.7%。這一研究的結(jié)果也在今年早些時(shí)候發(fā)表在了《柳葉刀》上。
