今日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）網(wǎng)站最新公示了諾華（Novartis）旗下涉及3款重磅產(chǎn)品的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)獲得默示許可。其中涉及CDK4/6抑制劑LEE011、SHP2抑制劑TN0155，以及PD-1抑制劑PDR001這三款藥物，獲批臨床的研究主要包括LEE011與TN0155的聯(lián)合療法治療晚期惡性腫瘤、TN0155與LEE011聯(lián)合或與PDR001聯(lián)合用于特定晚期惡性腫瘤、以及PDR001單藥治療晚期惡性腫瘤等。
LEE011: 這是諾華研發(fā)的一款CDK4/6抑制劑（ribociclib）。2017年，LEE011獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)（商品名為Kisqali），與芳香酶抑制劑聯(lián)合作為初始內(nèi)分泌類治療方案，用于絕經(jīng)后激素受體陽性、人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2陰性（HR+/HER2-）的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者。該藥物曾經(jīng)獲得FDA頒發(fā)的突破性療法認(rèn)定和優(yōu)先審評(píng)資格。
▲Ribociclib的分子式（圖片來源：維基百科）
FDA的批準(zhǔn)是基于關(guān)鍵性3期MONALEESA-2試驗(yàn)的良好數(shù)據(jù)，與單獨(dú)使用來曲唑相比，Kisqali+來曲唑的聯(lián)合方案顯示了優(yōu)越療效和安全性。該試驗(yàn)招募了668名絕經(jīng)后HR +/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌婦女，她們未接受過針對(duì)晚期乳腺癌的全身性治療。相比較于單獨(dú)使用來曲唑14.7個(gè)月），Kisqali加上芳香酶抑制劑來曲唑可將進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低44％。同時(shí)，Kisqali+來曲唑顯示了53％的總響應(yīng)率的腫瘤負(fù)荷減少。Kisqali +來曲唑方案還顯示了針對(duì)所有患者亞組的治療益處，無論疾病負(fù)擔(dān)或腫瘤位置。
TN0155: 是諾華正在開發(fā)的SHP2抑制劑，這是一款分子膠。SHP2是一種調(diào)節(jié)癌細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)通路的重要酪氨酸磷酸酶。但是傳統(tǒng)靶向磷酸酶活性位點(diǎn)的抑制劑通常無法進(jìn)入細(xì)胞或者具有很強(qiáng)的毒副作用。通過對(duì)SHP2進(jìn)行異構(gòu)調(diào)節(jié)，諾華公司的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了分子膠TNO155。目前它在臨床試驗(yàn)中，與Mirati Therapeutics公司的MRTX849聯(lián)用，治療攜帶KRAS G12C 突變的癌癥患者。而將兩種不同蛋白粘合在一起的分子間膠目前最火熱的應(yīng)用是作為靶向蛋白降解療法。通過將靶點(diǎn)蛋白與細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)蛋白降解的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)中的E3連接酶連接起來，這種分子能夠靶向降解多種致病蛋白。諾華已經(jīng)成功使用這一技術(shù)降解超過70種靶點(diǎn)蛋白，在研發(fā)管線中有10個(gè)研發(fā)項(xiàng)目。PDR001：是諾華開發(fā)的一款PD-1抑制劑，又名spartalizumab。目前諾華正在多種癌癥中開展PDR001單藥療法或與其它藥物聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)。根據(jù)CDE網(wǎng)站信息，諾華目前已經(jīng)在中國(guó)提交了6項(xiàng)PDR001的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，本次剛獲批的是PDR001單藥治療晚期惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)。此外，中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)顯示，PDR001單藥治療晚期鼻咽癌患者的2期臨床研究已經(jīng)完成患者招募。在聯(lián)合療法中，諾華公司的MET抑制劑INC280（又名capmatinib）是PDR001的一個(gè)重要搭檔。INC280最初由Incyte公司發(fā)現(xiàn)，2009年許可給諾華公司。今年9月，INC280獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定，用于治療攜帶MET基因外顯子14跳躍突變的初治非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。早前，PDR001和INC280組合療法針對(duì)曾接受治療的EGFR野生型和ALK重排陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已在中國(guó)獲批。另外，PDR001單藥或聯(lián)合INC280治療晚期肝細(xì)胞癌的Ib/2期研究正在招募中。此外，PDR001和B-RAF抑制劑dabrafenib和MEK抑制劑trametinib的三聯(lián)療法也正在攜帶BRAF V600突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者開展一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)。2019年對(duì)諾華公司來說，是收獲豐富的一年。根據(jù)公開信息，諾華正在加快在中國(guó)的開發(fā)力度。預(yù)計(jì)在2019-2023年間將在中國(guó)遞交超過50項(xiàng)新藥申請(qǐng)，是過去5年新藥申請(qǐng)數(shù)目的兩倍。諾華的目標(biāo)是到2024年，90%在中國(guó)遞交的新藥申請(qǐng)將與全球監(jiān)管申請(qǐng)的遞交同時(shí)進(jìn)行。
我們祝賀諾華一系列臨床申請(qǐng)?jiān)谥袊?guó)獲得默示許可，期待這些研究能夠順利開展并取得好的效果，早日為患者帶來更多的治療選擇。
