當前全球生物醫(yī)藥領域產(chǎn)品的區(qū)域授權合作非常活躍，這是醫(yī)藥公司拓展產(chǎn)品管線的重要方式。2019年即將謝幕，醫(yī)藥觀瀾盤點了中國創(chuàng)新藥領域的20家公司的20多項授權合作案例。讓我們來看看，這些中國公司在這一年有哪些產(chǎn)品授權方面的合作進展？他們瞄準了哪些靶點？針對哪些疾病領域呢？
1. 引進創(chuàng)新在研產(chǎn)品，“實力派”研發(fā)公司尤其活躍
提到2019年的授權合作案例，首先想到的就是百濟神州與安進（Amgen）的重磅合作。11月1日，百濟神州與安進達成全球腫瘤戰(zhàn)略合作，共同開發(fā)KRAS抑制劑等20余款療法。其中包括廣受關注的KRAS G12C抑制劑AMG 510以及雙特異性T細胞結合抗體免疫療法等。按協(xié)議，安進將購入20.5%的百濟神州股份。這是該領域內(nèi)涉及產(chǎn)品和管線藥物最多的一項合作，也是該領域迄今為止金額最大的一次股權投資。
實際上，2019年以百濟神州為代表的一些“實力派”研發(fā)公司在這一方面都較為活躍。除了安進，百濟神州于今年3月與Ambrx達成全球研發(fā)合作，通過其基因密碼擴增專利技術開發(fā)潛在的first-in-class或best-in-class的蛋白藥物。4月，百濟神州與BioAtla就后者在研CAB CTLA-4抗體BA3071達成全球聯(lián)合開發(fā)和合作協(xié)議。11月，也就是繼與安進公司達成合作后不到一周，百濟神州與Seattle Genetics就一款臨床前腫瘤候選藥物達成許可協(xié)議。目前百濟神州的藥物研發(fā)管線也將擴展至30多款。
除了百濟神州，還有多家公司如再鼎醫(yī)藥、索元生物、復星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)等也通過授權獲得了2款及以上的創(chuàng)新在研產(chǎn)品。
再鼎醫(yī)藥于6月從Deciphera公司獲得一款口服激酶開關調(diào)控抑制劑ripretinib在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化的授權。該藥物正在開發(fā)用于治療由KIT或PDGFRα基因驅(qū)動的胃腸道間質(zhì)瘤和其他實體腫瘤，該產(chǎn)品近日已在美國申報上市。7月，再鼎醫(yī)藥又從Incyte獲得一款抗PD-1單抗INCMGA0012在大中華區(qū)的獨家授權。該產(chǎn)品正在開展用于高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性子宮內(nèi)膜癌、Merkel細胞癌和肛管癌患者單藥治療的臨床研究。
索元生物今年也獲得至少2款首創(chuàng)產(chǎn)品。6月中旬，索元生物從芬蘭奧立安集團(Orion)獲得阿爾茨海默病新藥ORM-12741的全球授權，該藥物的靶標為α-2C腎上腺素受體(AR)，可能對阿爾茨海默病、精神分裂癥和抑郁癥等精神類疾病有效。不久前，索元生物又從美國Sunesis Pharmaceuticals獲得一款抗腫瘤在研新藥vosaroxin的全球權利。Vosaroxin是一種強效的、非蒽環(huán)類拓撲異構酶II抑制劑，可用于腫瘤治療，如急性髓系白血病和實體瘤，目前該藥處于3期臨床階段。索元生物的商業(yè)模式比較特別，引進新品也是其拓展產(chǎn)品線的主要方式。截止目前，這是索元生物產(chǎn)品線中第5個處于臨床研發(fā)后期的產(chǎn)品，也是索元生物的第2個腫瘤在研產(chǎn)品。
作為復星醫(yī)藥的子公司，復星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在2019年在引進產(chǎn)品上多有進展。4月上旬，該公司獲得ReNeuron公司的神經(jīng)干細胞系CTX產(chǎn)品和人視網(wǎng)膜祖細胞系hRPC產(chǎn)品的區(qū)域權益。11月13日，復星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)從美國MimiVax公司獲得一款首創(chuàng)的腫瘤免疫治療產(chǎn)品SurVaxM，該藥物正在美國開展針對惡性膠質(zhì)瘤、多發(fā)性骨髓瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤在內(nèi)的多種適應癥的臨床研究。
2. 從引進單個產(chǎn)品，到引進系列產(chǎn)品群
我們注意到，在2019年的交易合作中，一些公司的授權合作已經(jīng)不僅限于單個產(chǎn)品，而是直接引入一系列產(chǎn)品群。除了百濟神州與安進的合作，比較有代表性的案例還有：奕安濟世（屬于創(chuàng)勝集團）與禮來（Lilly）合作，獲得了后者整個骨科創(chuàng)新生物藥產(chǎn)品線大中華區(qū)獨家開發(fā)授權。其中一款針對硬骨素的人源化抗體新藥 blosozumab 已在美國完成2期臨床，有望2020年在中國進入臨床試驗。值得一提的是，創(chuàng)勝集團由邁博斯生物與奕安濟世生物合并而來，趙奕寧博士是創(chuàng)勝集團共同創(chuàng)始人和執(zhí)行董事長，錢雪明博士為創(chuàng)勝集團共同創(chuàng)始人和首席執(zhí)行官。
此外，創(chuàng)新藥研發(fā)新銳公司騰盛博藥不久前從3家海外公司引進7款新型抗感染藥物，包括：獲得An2 Therapeutics的一款具有新型作用機制，靶向結核病菌感染的臨床階段廣譜抗生素在大中華區(qū)的授權。與Pox Biopharma公司達成3項產(chǎn)品合作：靜脈輸注β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（BLI）；超廣譜口服β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（BLI）以及一類靜脈輸注的合成多粘菌素。同時，該公司還與Artizan Biosciences合作推進三個項目的開發(fā)和上市。騰盛博藥成立于2018年初，截至目前已先后與多家公司達成合作。（注：本表格為不完全統(tǒng)計，僅展示18家公司的24項交易合作）
在這些合作中，當然不乏熱門靶點和技術領域，如CAR-T療法、抗體偶聯(lián)（ADC）藥物、成纖維細胞生長因子受體 （FGFRs）抑制劑等。
剛剛步入2019年的1月10日，貝達藥業(yè)從Merus公司獲得一款EGFR和c-Met雙靶點的雙特異性抗體MCLA-129項目在中國的開發(fā)和商業(yè)化權。這是繼2018年底以2.3億元獲得益方生物的一款三代EGFR-TKI新藥后，貝達藥業(yè)在產(chǎn)品線擴充上的又一重大進展。
ADC藥物仍然備受關注。今年4月，由康橋資本（C-Bridge Capital）投資建立的Everest Medicines以高達8.35億美元的總額從Immunomedics公司獲得了一款ADC新藥sacituzumab govitecan在大中華區(qū)、韓國及一些東南亞國家和地區(qū)的權益。這在全球領域都算是金額相當高的單一資產(chǎn)許可協(xié)議。同月11日，上海美雅珂生物與荷蘭Synaffix B.V.簽署授權協(xié)議，獲得后者的兩項抗體偶聯(lián)藥物（ADC）專利技術的非排他性權益。
CAR-T療法在過去兩年獲得快速發(fā)展，但中國尚無CAR-T產(chǎn)品獲批。2019年11月初，復星凱特宣布與凡恩世生物合作，后者將在中國為復星凱特獨家提供針對兩個獨特腫瘤靶點的多個高親和力人源化抗體，用于推進創(chuàng)新實體瘤治療CAR-T產(chǎn)品的開發(fā)及商業(yè)化。復星凱特為復星醫(yī)藥與Kite Pharma（被吉利德收購）的合營企業(yè)。CAR-T細胞在血液腫瘤領域的治療成果有目共睹，我們期待它在治療實體瘤方面能夠有所突破。
而在11月，阿斯利康授權給幾家中國公司的多款產(chǎn)品也頗受關注。如德琪醫(yī)藥從阿斯利康獲得了一款ERK1/2抑制劑AZD0364在全球的臨床開發(fā)，生產(chǎn)和商業(yè)化。ERK是Ras-Raf-MEK-ERK（RAS/MAPK）信號通路上的一個關鍵環(huán)節(jié)，該通路頻繁突變，驅(qū)動腫瘤細胞的生長和存活。AZD0364目前已由美國FDA批準開展臨床。同期，阿斯利康還與和譽醫(yī)藥就一款成纖維細胞生長因子受體 （FGFRs）抑制劑AZD4547達成全球獨家授權。FGFR信號通路的異常激活與多種癌癥有關，該產(chǎn)品目前已在美國和歐洲開展了多項針對實體腫瘤的1/2期試驗。
除了以上的這些熱門靶點，還有一些較新穎的產(chǎn)品在2019年的合作中陸續(xù)登場。如基石藥業(yè)獲得一款三特異性抗體區(qū)域性獨家授權。5月2日，基石藥業(yè)宣布與瑞士Numab Therapeutics就候選藥物ND021的開發(fā)和商業(yè)化達成一項在大中華區(qū)、韓國和新加坡地區(qū)的獨家授權協(xié)議。ND021是一種單價三特異性抗體片斷分子，可同時結合PD-L1、4-1BB和HSA三個靶點。據(jù)悉ND021有望成為下一代腫瘤免疫治療的領先藥物和腫瘤聯(lián)合治療的新骨干（backbone）藥物分子。
7月11日，天境生物與美國MacroGenics公司宣布就一款針對B7-H3靶點的創(chuàng)新藥enoblituzumab達成獨家合作。天境生物將擁有該在研產(chǎn)品在中國的獨家開發(fā)及商業(yè)化的權利。據(jù)悉，目前全球尚無此類藥物獲批。腫瘤免疫一直是天境生物專注的方向，引入該產(chǎn)品進一步豐富了其腫瘤免疫管線。
11月18日，三生制藥宣布從Verseau Therapeutics獲得了一款全球創(chuàng)新的PSGL-1(p-選擇素糖蛋白配體-1)靶點單抗藥物VTX-0811的大中華區(qū)獨家授權。這款藥物的靶點頗具亮點。當前PSGL-1是全球創(chuàng)新的免疫治療新靶點之一。VTX-0811的作用機理在于通過靶向腫瘤相關巨噬細胞上高表達的粘附分子PSGL-1，將巨噬細胞重新編程為促炎狀態(tài)，激活T細胞并吸引其他免疫細胞協(xié)同產(chǎn)生強大的抗腫瘤效應。
進入12月，君實生物宣布與杭州多禧生物簽署許可協(xié)議，獲得后者注射用重組人源化抗Trop2單抗-Tub196偶聯(lián)劑DAC-002在除日本、韓國外的全部亞洲國家及區(qū)域的獨家開發(fā)及商業(yè)化權益。DAC-002是一款抗Trop2單抗，通過智能連結體偶聯(lián)抗微管蛋白Tubulysin B類似物藥物，開發(fā)用于治療Trop2陽性三陰性乳腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌等實體腫瘤。
4. 不僅是腫瘤治療領域，還有NASH和阿爾茨海默病等
從治療領域來看，這些合作產(chǎn)品主要集中在腫瘤領域，也有一些產(chǎn)品開發(fā)用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、阿爾茨海默病，以及罕見病領域。
如拓臻生物從GENFIT公司獲得的一款PPAR α/δ雙重激動劑elafibranor，正在開發(fā)用于NASH和原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）；Elafibranor是PPAR作用機制里的first-in-class新藥，已獲得FDA的突破性療法認定，正在開展3期臨床。這是拓臻生物在2018年獲得禮來三個NASH產(chǎn)品全球獨家權益之后的又一大交易。在NASH領域，歌禮制藥也獲得了一款脂肪酸合成酶抑制劑ASC40，開發(fā)用于治療NASH。當前，NASH疾病治療和藥物研發(fā)面臨重大挑戰(zhàn)，因正在成為新的攻堅方向。
6月18日，索元生物宣布獲得靶標為α-2C腎上腺素受體(AR)的藥物ORM-12741的全球授權，治療阿爾茨海默病新藥。目前治療阿爾茨海默病的新藥項目大多聚焦于β-淀粉樣蛋白，DB105瞄準了一個新的靶點：α-2C腎上腺素受體(AR)。該靶點可能對阿爾茨海默病、精神分裂癥和抑郁癥等精神類疾病有效。在11項臨床研究中，有540多名患者服用ORM-12741，證實該藥物的安全性及耐受性良好。
此外，罕見病治療藥物也是當前的一大研發(fā)方向，這與全球孤兒藥監(jiān)管政策有關。今年初，北海康成宣布與GC Pharma簽署大中華地區(qū)獨占許可協(xié)議，擁有商業(yè)化后者的Hunterase的權益。Hunterase是一種用于治療亨特綜合征的重組人艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（IDS）酶替代療法，目前中國尚無批準亨特綜合征的治療方案。亨特綜合征（黏多糖貯積癥II型）是一種遺傳性罕見病，由2-硫酸酯酶缺乏引起，主要發(fā)生在新生男孩身上。該病已收錄在中國的《第一批罕見病目錄》。還有，復星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)獲得的一款hRPC產(chǎn)品，主要用于治療視網(wǎng)膜色素變性，該產(chǎn)品已獲得FDA授予的孤兒藥資格和快速審評資格。視網(wǎng)膜色素變性也已被收錄于中國的《第一批罕見病目錄》和美國FDA的罕見病目錄中。
5. 除了引進產(chǎn)品，也有中國公司授權出去的產(chǎn)品
當然，盡管2019年的合作授權案例大多是中國公司引進為主，但也有少數(shù)公司得以將自主研發(fā)的產(chǎn)品授權出去。如亞盛醫(yī)藥于1月8日宣布，UNITY Biotechnology 已選擇亞盛醫(yī)藥的一款在研化合物，作為其眼科產(chǎn)品線的主要開發(fā)候選藥物。此前，雙方已經(jīng)達成關于化合物庫的合作協(xié)議，UNITY獲授權可對亞盛醫(yī)藥的Bcl-2系列化合物進行篩選，以用于在抗衰老領域的開發(fā)。另一家公司百奧泰生物于1月15日宣布授權Cipla Limited在部分新興國家獨家商業(yè)化由百奧泰生物開發(fā)的一款貝伐珠單抗生物類似藥BAT1706。值得一提的是，百奧泰生物今年實現(xiàn)了重大發(fā)展，不僅在科創(chuàng)板IPO順利過會，還迎來了中國獲批的首個阿達木單抗生物類似藥。無論靶點如何，也無論引進還是授權出去，我們很高興看到，全球醫(yī)藥公司之間通過授權合作的方式來加快創(chuàng)新藥的研發(fā)效率，讓新的治療方法得以更快地來到患者身邊。2019年，我們見證了很多創(chuàng)新藥的面世，也見證了越來越多的合作型產(chǎn)品在疾病治療領域綻放光芒。我們期望有越來越多的新藥好藥，能夠更快地造福全球患者。
