過去兩年，隨著美國FDA批準(zhǔn)了三款“不限癌種”療法，人類癌癥治療已經(jīng)從“針對癌種”邁入“針對特定基因”的精準(zhǔn)靶向新時代。作為“不限癌種”療法的重要信號通路之一，RET致癌基因存在于多種癌癥中，但迄今患者還沒有等到一款能夠精準(zhǔn)靶向RET融合或突變的治療手段。 
2019年，這一領(lǐng)域迎來曙光。專注于精準(zhǔn)靶向療法的Blueprint Medicines開發(fā)的一款高選擇性RET抑制劑pralsetinib（代號BLU-667），以出色的研究數(shù)據(jù)備受矚目，有望為RET變異癌癥治療帶來積極變化。目前該候選藥物正在開展全球1/2期臨床試驗，主要針對RET變異的晚期實體瘤患者。今年8月，該候選藥物也在中國完成首例患者給藥。根據(jù)該公司新聞稿，pralsetinib最早有望于2020年獲得美國FDA的批準(zhǔn)上市。RET是一種較為罕見的致癌基因。1985年，科研工作者在研究T細(xì)胞淋巴瘤的過程中首次發(fā)現(xiàn)了RET（Rearranged during transfection）基因。它位于人體10號染色體的長臂上，編碼一個受體酪氨酸激酶。該受體跨越細(xì)胞膜兩側(cè)，通過形成蛋白復(fù)合體完成信號傳導(dǎo)。RET蛋白在腎、腸胃系統(tǒng)的發(fā)育方面起著重要作用。
之后進一步研究發(fā)現(xiàn)，這一基因的變異影響多種癌癥的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。1990年，科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)RET基因改變與甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生有關(guān)。根據(jù)描述，RET基因中間斷裂后會與不同基因發(fā)生融合，進而形成了驅(qū)動腫瘤增殖的融合基因。至2012年，研究者在最致命的癌種之一——非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中也發(fā)現(xiàn)了這一變異。
數(shù)據(jù)顯示，在NSCLC患者中，發(fā)生RET融合的患者約占1%-2%。而在晚期甲狀腺髓樣瘤（MTC）患者中，這一比例高達90%。此外在結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺癌等多種癌癥里，也有小概率會出現(xiàn)RET基因改變。綜合來看，RET基因變異已成為“不限癌種”療法的又一個重要靶點。
▲RET基因介紹（圖片來源：Blueprint Medicines官方網(wǎng)站）然而，目前全球并無任何可選擇性靶向RET突變或融合的抗癌藥物獲批。雖然有幾款已上市的多激酶抑制劑（MKIs）藥物能夠起到一定抑制作用，但它們靶向特異性不高，對RET活性的抑制效果有限，也可能因脫靶效應(yīng)而產(chǎn)生毒副作用。以發(fā)生RET融合的NSCLC治療為例，這些MKIs藥物的客觀緩解率（ORR）在28%~47%之間，且腫瘤很快會產(chǎn)生耐藥突變。
因此，攜帶RET突變、融合和相關(guān)耐藥突變的病患人群急需新穎、高選擇性的RET靶向抑制劑。2011年，致力于開發(fā)精準(zhǔn)靶向療法的Blueprint Medicines啟動運營后，很快瞄準(zhǔn)了這一未被滿足的臨床需求，他們決心找到一款靶向RET的高效、選擇性激酶抑制劑。
任何一款精準(zhǔn)靶向藥物的發(fā)現(xiàn)，都非易事，而是充滿了挑戰(zhàn)。為了更高效地尋找精準(zhǔn)靶向候選藥物，Blueprint Medicines的設(shè)想是：建立一個高質(zhì)量的激酶抑制劑庫，不對它們設(shè)置特定的靶標(biāo)，并預(yù)先檢測它們對所有人類激酶的選擇性。基于這項基礎(chǔ)工作，一旦發(fā)現(xiàn)新的激酶疾病驅(qū)動因素，就能在庫中迅速找到特定藥物發(fā)現(xiàn)的起始點。
功夫不負(fù)有心人。Blueprint Medicines化學(xué)團隊實現(xiàn)了最初的設(shè)想，pralsetinib就是基于公司激酶抑制劑庫的起點而發(fā)現(xiàn)的首批候選藥物之一。在這個過程中，該公司團隊做了大量努力，建立的激酶抑制劑庫含10000多種對一系列激酶具活性的化合物分子，這些分子有100多種不同的化學(xué)支架結(jié)構(gòu)，能夠覆蓋人體內(nèi)大部分激酶組。更加值得注意的是，他們已經(jīng)檢測了每種化合物對450多個激酶的活性。
因此，在確定了RET靶標(biāo)后，Blueprint Medicines團隊得以迅速從五種極具潛力的化學(xué)支架結(jié)構(gòu)中確定了若干化合物。這些化合物的共同特點是：與其他激酶相比，它們對RET蛋白激酶具強效和選擇性。與此同時，這家公司還通過晶體結(jié)構(gòu)檢驗和體外耐藥篩選，分析了潛在的耐藥突變。
▲Pralsetinib的分子結(jié)構(gòu)（圖片來源：PubChem）
最終，pralsetinib脫穎而出，在靶向RET突變、融合及預(yù)期耐藥機制方面顯示出良好治療前景。臨床前研究顯示，pralsetinib對RET的選擇性是大多數(shù)經(jīng)檢測激酶的100多倍，而且對常見的RET融合、突變和預(yù)期的耐藥突變也有很強的活性，能夠強力抑制NSCLC、MTC和結(jié)直腸癌的生長，其中包括對其他MKIs產(chǎn)生耐藥的腫瘤。此外，它在安全性上也表現(xiàn)良好。這些優(yōu)勢使它很快通過了臨床概念驗證，進入到了臨床開發(fā)階段。
▲Pralsetinib與RET結(jié)合的晶體結(jié)構(gòu)（圖片來源：Blueprint Medicines官網(wǎng)）
新藥開發(fā)，往往是與時間賽跑。在提交pralsetinib新藥臨床試驗申請（IND）的關(guān)鍵時間點上，藥明康德研發(fā)服務(wù)部（RSD）助力Blueprint Medicines提前數(shù)周完成了藥物合成，并對放大工藝進行了一些關(guān)鍵優(yōu)化。
Blueprint Medicines藥物化學(xué)部高級副總裁Timothy Guzi博士稱贊道：“藥明康德化學(xué)團隊為我們的研發(fā)管線做出了重大貢獻，特別是對pralsetinib等化合物的工藝優(yōu)化。”藥明康德與Blueprint Medicines已經(jīng)有長達5年的合作歷史，目前雙方針對多個在研化合物的研發(fā)合作還在持續(xù)進行中。2018年，pralsetinib像一匹黑馬闖入了大家的視線。Blueprint Medicines宣布了這款候選藥物在治療攜帶RET基因突變的癌癥患者的1期臨床試驗的早期結(jié)果。出色的臨床數(shù)據(jù)吸引了各大媒體的關(guān)注。
今年6月，美國臨床腫瘤學(xué)會年會（ASCO）上再次傳來振奮人心的消息。Pralsetinib全球1/2期臨床最新研究數(shù)據(jù)證明了它的抗癌潛力。截至2019年4月28日的數(shù)據(jù)顯示，在35名可評估的經(jīng)含鉑化療的RET融合NSCLC患者中，有1名患者完全緩解、20名患者部分緩解，pralsetinib的客觀緩解率（ORR）達到了60%，疾病控制率（DCR）更是達到了100%。這意味著，在截止日期的數(shù)據(jù)中，所有可評估患者都能夠獲得疾病的控制，60%患者能夠?qū)崿F(xiàn)30%或更多的腫瘤縮小。而且，它的活性不僅限于肺癌，也表現(xiàn)在包括MTC在內(nèi)的RET突變患者中。RET融合的NSCLC患者和RET突變的MTC患者接受每日一次，一次400 mg的起始劑量。在所有患者中，pralsetinib具有良好的耐受性，研究者報告的大多數(shù)不良事件為1級或2級。Pralsetinib有望成為與RET突變或融合相關(guān)癌癥領(lǐng)域的一顆新星。
在pralsetinib的臨床開展過程中，有很多感人至深的患者故事。其中一位參與pralsetinib臨床試驗的患者曾真實記錄了他的治療過程。他有一段話觸動人心：“任何一個有效藥物的誕生都凝聚著眾多研究者的心血，無數(shù)次的失敗才有了最后的成功。”就以pralsetinib為例，這款候選藥物源于Blueprint Medicines的化合物庫，其中包括10000多個化合物，涵蓋100多種不同化學(xué)支架結(jié)構(gòu)，它們在實驗室里經(jīng)過了一次又一次的測試。直到今天，pralsetinib還在臨床試驗過程中，尚未在全球任何國家或地區(qū)獲得批準(zhǔn)。
此外，2018年6月，基石藥業(yè)與Blueprint Medicines宣布達成獨家合作及授權(quán)許可協(xié)議，推進三款候選藥物在中國大陸、香港、澳門和臺灣地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化，pralsetinib是其中之一。Blueprint Medicines保留了這三種候選藥物在全球其他地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。目前，pralsetinib正在進行一項包括中國在內(nèi)的全球1/2期注冊臨床研究，針對RET變異的NSCLC、MTC和其他晚期實體腫瘤患者。根據(jù)基石藥業(yè)近期聲明，中國在該臨床研究中的首例患者已在今8月完成給藥。
▲基石藥業(yè)已與Blueprint Medicines達成獨家合作及授權(quán)許可協(xié)議（圖片來源：基石藥業(yè)）
目前，pralsetinib已獲得多個監(jiān)管上的資格認(rèn)定。2018年4月，該候選藥物獲得美國FDA授予的孤兒藥資格，以治療RET重排的NSCLC患者。今年2月，Blueprint Medicines宣布，該候選藥物獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定，用于需系統(tǒng)治療且無替代治療方案的RET突變MTC患者。今年5月，Blueprint Medicines再迎喜訊，pralsetinib獲得FDA授予的另一項突破性療法認(rèn)定，以治療經(jīng)含鉑化療失敗的RET融合陽性的NSCLC患者。目前，該候選藥物的全球1/2期臨床正在進行中。如果得到美國藥監(jiān)局的批準(zhǔn)，該候選藥物有望于不久的將來實現(xiàn)在美國上市。藥明康德執(zhí)行副總裁，首席商務(wù)官，研究服務(wù)部負(fù)責(zé)人楊青博士表示：“Pralsetinib是一款高選擇性靶向RET突變和耐藥突變的精準(zhǔn)療法。它的誕生，有望為RET融合和突變的癌癥患者帶來了福音。我們很高興能夠為pralsetinib的研發(fā)提供服務(wù)支持，加快這一潛在療法早日惠及患者。藥明康德憑借高效率的一體化研發(fā)服務(wù)平臺，將助力更多像Blueprint Medicines一樣的公司，為人類戰(zhàn)勝癌癥的偉大工程添磚加瓦。”
本文題圖來自Pixabay。
參考資料：
[1] How Our Research Platform Helped Accelerate the Discovery of BLU-667.Posted on April 10, 2019 by Jason Brubaker.
[2] Discovery of BLU-667 for RET-driven cancers. Posted on Mar 30, 2019 by Jason Brubaker.
[3] BLU-667 is a Potent and Highly Selective RET Inhibitor Being Developed for RET-Driven Cancers.
[4] Precision Targeted Therapy with BLU-667 for RET-Driven Cancers. Cancer Discov. 2018 Jul;8(7):836-849. doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-0338. Epub 2018 Apr 15.
[5] 基石藥BLU-667全球I期注冊性試驗完成首例中國患者給藥，Retrieved August 12，2019 from基石藥業(yè)官網(wǎng)
[6]被刷屏的抗癌新藥--BLU-667首次人體試驗報告對多種癌癥有效！Retrieved Apr 19 2018，from http://www.yidianzixun.com/article/0IqHrlK4?s=meiritoutiao&appid=s3rd_meiritoutiao
[7] 常建華教授丨BLU-667，RET突變陽性NSCLC的“未來之星”Retrieved Aug 17 2018，from http://news.medlive.cn/all/info-progress/show-160483_53.html
[8] 我在美國治肺癌. Retrieved Oct 31, 2018, from 健康報文化頻道微信公眾號
[9] 孫冀，苗素生，裴榮. RET基因在腫瘤中的研究現(xiàn)狀和展望(J). 實用腫瘤學(xué)雜志，2015,(29)5.
